揪出阿茲海默症惡化的關鍵角色 中研院有大發現

阿茲海默症好發於65歲以上年長者，常造成患者及親友生活的嚴重負擔。中央研究院基因體研究中心陳韻如副研究員團隊近期首度發現並證實，促使阿茲海默症更加惡化的關鍵機制爲大腦中的蛋白質──TDP-43。(圖/中央研究院提供)

全球約5千萬的失智症患者中，有將近6-7成都是阿茲海默症的患者。以往的研究顯示，造成阿茲海默症的起因在於乙型類澱粉蛋白質Aβ（Amyloid Beta）及Tau蛋白的錯誤堆積、纖維化。中央研究院團隊近期發現並且證實，促使阿茲海默症更加惡化的另一種大腦中的蛋白質TDP-43。這項研究，爲阿茲海默症患者日後精準醫療打下基礎。

中央研究院基因體研究中心陳韻如副研究員(右3)與研究團隊。(圖/中央研究院提供)

中央研究院基因體研究中心陳韻如副研究員率領的研究團隊，針對近期研究發現，約有30%到57%阿茲海默症患者，腦內有另一種蛋白質TDP-43囤積，而這些患者通常會有更嚴重的記憶喪失及海馬迴萎縮。

陳韻如指出，研究團隊針對可疑的蛋白質TDP-43，透過多種生物化學及生物物理實驗證實，TDP-43會與Aβ結合，誘發Aβ寡聚體的形成，雖然這種寡聚體可延緩Aβ的纖維化，但其對神經系統的傷害比纖維化更大。

陳韻如表示，從小鼠實驗中可得知，TDP-43會使阿茲海默症惡化約2倍。(圖/樑惠明攝)

爲了實際測試TDP-43對記憶力產生的影響，研究團隊先運用電生理實驗，發現小鼠腦部負責傳遞訊息的神經突觸受到了損傷；接着，再於活體小鼠的水迷宮實驗中觀察到，訓練有素的小鼠，在注射TDP-43蛋白後，會迷失在水迷宮中，找不到上岸的路。代表小鼠腦內負責記憶環境和空間方位的部份退化了。而解剖後也發現，小鼠腦神經細胞內的TDP-43與Aβ的確有交互作用，並在腦部留下嚴重的發炎痕跡，這些病徵都與阿茲海默症一致。

陳韻如長期關注於腦神經退化疾病，近年則鎖定TDP-43蛋白在腦神經病變所扮演的角色。2014年，她發現TDP-43蛋白多聚體，是導致漸凍症及額顳葉退化症的關鍵，且發展出TDP-43蛋白多聚體的專一抗體。近期研究團隊進一步證明，TDP-43蛋白加速阿茲海默症惡化。

這項研究將有助於將阿茲海默症患者精準分類，期望未來利用針對錯誤摺疊TDP-43的專一抗體，偵測阿茲海默症病人，先將病人分類，以發展病人精準醫療及協助藥物開發。

研究團隊目前持續透過核磁共振等方式掌握TDP-43和Aβ的互動區域，希望尋找可望突破TDP-43、解決阿茲海默症、漸凍症及相關腦神經退化疾病的機會，爲這些目前不可逆的重症，再添希望之光。研究成果已於今（2020）年11月23日發表於《自然通訊》（Nature Communications）。