解阿茲海默症失智之謎 成大團隊研究發現WWOX新危險基因 

▲成大分子醫學研究特聘教授南山(左)、司君一教授團隊研究阿茲海默症基因近20年。(圖/記者林悅翻攝,下同)

記者林悅/臺南報導

全球醫學界致力解開阿茲海默症失智之謎美國國家衛生研究院日前宣佈5個阿茲海默症新危險基因,其中WWOX基因是成大分子醫學研究所特聘教授張南山率先發現。

成大團隊深入研究證實WWOX蛋白質降低與阿茲海默症病程發展有關,團隊同時也研發出「Z小分子蛋白」,靜脈注射於模擬人類失智症晚期病理變化小鼠身上,其學習與記憶力的好表現令團隊大爲振奮,爲治療帶來一線曙光國際300個頂尖基因研究團隊裡的474名基因體科學家,自2011年起共同執行一項檢測與阿茲海默症相關的基因組變異研究,以尋找影響疾病發生和病程進展的致病基因以及其機制。共分析9萬4437名晚髮型阿茲海默症病患的基因變異,最新結果於2019年2月底發表於Nature Genetics,除了確認過去發現的20個阿茲海默症危險變異基因,又列入5個新危險基因IQCK、ACE 、ADAM10、ADAMTS 1和WWOX,其中又以WWOX最受屬目。美國國家衛生研究院當天即發佈,科學界找到了5個新的阿茲海默症危險基因。

張南山指出,全世界科學家一開始對WWOX的關注,都放在癌症抑制作用方面,成大是國際上從事WWOX與腦神經科學領域研究的先驅,10多年來的研究證實,WWOX蛋白表現量降低會造成連鎖連反應,導致粒腺體細胞活動能量來源)失能,造成腦神經細胞退化,慢慢形成失智。失智症病因複雜,確切的原因科學界仍在找尋,WWOX的研究帶來一個好線索。成大醫學中心團隊研究WWOX的同時,也注意到人體內有一種「Zfra小分子蛋白」可以調控WWOX,達到保護及恢復神經細胞的功能,進一步以人工合成方式開發出「Z小分子蛋白」,經小鼠實驗不論在預防或治療都有好成績,但若要進入臨牀研究階段,需要更多資源。成大醫學院副院長郭餘民指出,發表於Nature Genetics的研究,有關WWOX的資訊,全引用成大團隊過去發表的論文,包括2004年率先發表的人體腦組織研究發現WWOX與阿茲海默症有關,是最爲關鍵的發現。2015年的WWOX蛋白質中年後表現量下降的分子機制導致老年失智的關連,以及2017年發表的治療阿茲海默症藥物,人工合成「Z小分子蛋白」研究。另外還提及成大對WWOX所做與腦神經發育、神經病變研究的整體回顧。

WWOX(含雙色胺功能區氧化還原酶WW domain-containing oxidoreductase)是張南山在2000年旅美賓夕法尼亞州時期首次發現和命名的。團隊成員之一細胞生物解剖學研究所教授司君一教授表示,國際上將WWOX列入阿茲默症危險基因,團隊上下都驚喜萬分,這也證實了成大醫學中心的研究實力與能量。張南山說,看到我「19歲的孩子「WWOX」出現在美國有線電視新聞網(CNN)的消息,相當令人興奮。」成大細胞生物與解剖學研究所陳淑姿教授是將WWOX套用於神經科學研究的先驅,開啓成大WWOX腦神經科學領域的研究。2007年張南山回臺到成大服務,除了做WWOX抑癌研究外,也與細胞生物與解剖學研究所教授陳淑姿、司君一、郭餘民及醫學檢驗生物技術學系徐麗君教授、臨牀醫學研究所呂佩融教授等師生一起做WWOX與腦神經疾病阿茲海默症的研究。成大分子醫學研究所研究生張景雲在張南山指導下,找出中年人腦特殊蛋白質凝集的機制和老年失智有關並於2015年發表論文。全球與WWOX相關的研究論文累計463篇,成大佔50篇,數量居冠,其中10多篇與阿茲海默症有關。回顧過去19年從美國再到臺灣對WWOX的研究,張南山有感而發的說,真是一段充滿淚水、汗水的艱難歲月,直到現在,爲了讓研究能有更多更具體的成果,雖已年過60,仍幾乎每天與學生在實驗室工作到深夜。他也透露,早年與同樣旅美的司君一教授合作WWOX研究時,司君一負責蒐集腦部海馬檢體等相關研究,爲了採集檢體,即使大半夜遇到科羅拉多大風雪,也二話不說直奔醫院,前後蒐集到200多個檢體,那種爲研究付出的熱情與精神到現在想來仍然印象深刻。失智症人口快速增加,阿茲海默症是最常見的失智症之一。病人除了記憶減退外,還會影響語言、空間感判斷力注意力、抽象思考能力等,同時也可能出現個性改變、妄想或幻覺等現象,嚴重影響人際關係與工作能力。

國際失智症協會推估,2018年全球失智症患者約5千萬人,到2050年失智症人數將達1億5千2百萬人。內政部107年12月底人口統計資料估算,臺灣失智人口約28萬2千多人,相當於每84人中即有1人爲失智者。近期成大老年醫院的建立,搭配堅強的失智症研究團隊,相信成大醫學院能在阿茲海默症的防範與治療上,扮演不可或缺的角色。