高端聯亞決戰今夏！在取得EUA後 國產疫苗如何進行三期臨牀？
● 齊嘉鈺／國家衛生研究院感染症與疫苗研究所副研究員級主治醫師
國產疫苗除了能在臺灣拿到緊急授權使用之外，成功得到世界上其他國家的認證，在國際間通行、大規模施打，更是國人所期盼。
三期臨牀有多難做？
接下來國產疫苗可能會面對的狀況包括：
首先，按部就班進行「第三期臨牀試驗」。但是，可以預見，必定會有許多困難之處。例如：
一、經費：依照已經獲得美國、歐盟或是英國緊急授權使用的幾家疫苗爲例，第三期臨牀試驗動輒三至四萬人以上，而且提出申請緊急授權時的期中報告多半追蹤的時間都至少達三至四個月，因此執行的成本絕對遠高於在國內進行的第一、二期臨牀試驗。
二、安慰劑組的選擇：以目前現實的情況看起來，國際間已經有多支獲得緊急授權上市施打的疫苗，當欲執行臨牀試驗的地區或是國家接種疫苗的人口比例逐漸提高時，相對的就只有越來越少還沒有接種疫苗的人能符合資格進入臨牀試驗。
這些都會着時間而讓國產疫苗到國際間執行臨牀試驗困難度提高。而且，在執行第三期臨牀試驗時「安慰劑組」或是「對照組」的選擇，必將碰上「倫理道德」的問題。
因此，除了傳統的大規模招收高風險地區的健康民衆，試驗組打疫苗和對照組打安慰劑，進行雙盲試驗，確認疫苗的有效性與安全性的做法外，以「不劣性試驗」（non-inferiority trials）來進行第三期臨牀試驗值得思考。
一般傳統的「優越性試驗」（superiority trial）目的是檢驗新的治療方法或是藥物是否優於標準治療或是安慰劑。而「不劣性試驗」則是確認新的治療方法不比現行的標準治療差。
通常，優越性試驗的設計、執行或是結果分析都相對簡單，但是某些情況下，不劣性試驗是必須的。例如：基於倫理考量，對於危及性命的疾病，如果已經有確認功效且安全的治療藥物，安慰劑組的設計就不能被接受。
或是，當已經上市的藥物療效很好，新藥的療效很難超越標準治療的藥物，但是新藥又具備有其他的特點，如：使用更方便、安全性更高等。就可以考慮採用「不劣性試驗」。
▲針對國產疫苗的三期臨牀試驗，不乏有學者指出可用施打過AZ疫苗者代替試驗的「安慰劑」選項。（圖／路透）
以目前COVID-19疫苗的狀況來說，國際間雖然有保護力不錯的mRNA疫苗或是腺病毒載體疫苗等上市施打，但是對疫苗的保存、運輸條件，或是施打後的不良事件發生比例上，國產的次單位蛋白質疫苗都有更優越的特性。
而一般在「不劣性試驗」中的對照組藥物功效必須已從至少兩個試驗設計良好並且有安慰劑爲對照的的臨牀試驗證實。因此，未來若國產疫苗執行「不劣性試驗」，將可順利選擇以任何已獲緊急授權上市使用的疫苗作爲對照組。
不過，因爲欲偵測之不同疫苗之間功效差異臨界值必須比一般與安慰劑組相比的功效差異小，因此「不劣性試驗」需要的樣本數要更大。廠商在規劃上仍需做權衡。
如何確認疫苗具「保護力」？
其次，就是以「免疫橋接」(Immuno-bridging study)的數據取代第三期臨牀試驗，向國際申請緊急授權使用。一般來說，要確立一個疫苗的「保護力的相關性」（correlate of protection），必須循序經三期的臨牀試驗及累積足夠的臨牀證據，確證療效和安全性。確立之後，若有新的同類疫苗進行臨牀試驗，通常也需要納入已訂出的「保護力的相關性」，作爲療效評估與疫苗優劣比較。
▲國產疫苗療效評估標準。（圖／食藥署提供）
接種疫苗來誘發免疫反應提供的保護力，除了中和抗體外，T細胞以及記憶細胞的免疫力也佔了重要的角色。但因爲後面兩者不易測定，而中和抗體也確實在學理及臨牀觀察上與保護力有關，所以目前的研究傾向利用中和抗體效價作爲保護力相關性的指標，並希望能以中和抗體效價來推論不同疫苗間的保護力優劣或相似性。
然而，過去以免疫橋接的方式取代進行第三期臨牀試驗的保護力評估多半是用於當前一代疫苗已經證實其功效，並已取得藥證，同一疫苗不同世代之間的比較，例如流感疫苗或是肺炎鏈球菌疫苗。
因此，不僅對目前各家都是「第一代」的新冠病毒的疫苗來說，國際間還沒有達成用不同疫苗的免疫生成性數據當作保護力的比較依據的共識，對於完全不同的疫苗設計平臺之間能不能用過去免疫橋接方式直接比較疫苗的保護力，也都沒有前例可以參考。
因此，即使臺灣TFDA以免疫橋接方式作爲替代性療效指標，衡量國產疫苗的免疫生成性與AZ疫苗相當而授權緊急使用，短期內進一步依此向國際間尋求授權上市仍有一定的難度。
當前，世界經濟強國不僅在疫苗開發取得了先機，更掌握了絕大多數的疫苗數量。同時，幾支已獲得緊急授權的疫苗，供應鏈的短缺和匱乏需要正視和解決，「患寡且患不均」，經濟或是國際空間弱勢的國家「一苗難求」的問題，不只造成該國該地區無法有效控制疫情，因感染而致病、死亡的人數不斷攀升，在流行區的病毒一再傳播、突變，突破疫苗保護力的狀況也必將威脅已經大規模施打疫苗的國家。
因此，WHO專家們正積極的用科學的方法找出快速評估已經完成第二期臨牀試驗或是後續在研發中的疫苗安全性和有效性。決定「保護力的相關性」指標並制定標準檢測法讓不同實驗室能橫向比較中和抗體效價，同時採用以免疫橋接方式加速疫苗的研發及上市，都是必須而且正在努力的趨勢，也是國產疫苗投入國際市場，齊力抗疫的希望。
除了上述選擇和眼前的戰場外，國產疫苗也應放眼對新的變種病毒，甚至未來可能每一年都需要接種新冠疫苗做「超前佈署」，如此更是國民之福。
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