僵直性脊椎炎有解!中研院找到關鍵酵素

僵硬難題有解!中央研究基因體研究中心研究員林國儀,與博士生劉津秀醫師,結合國內外醫療院所,成功找到僵直性脊椎炎的關鍵酵素TNAP,解開致病機制,並發現既有藥物機會老藥新用」再開發,爲此醫療難題帶來曙光

研究成果已於11月刊登於《臨牀研究期刊》(Journal of Clinical Investigation),並獲《自然評論風溼病學期刊》(Nature Reviews Rheumatology)撰文評論。

僵直性脊椎炎是一種發生在脊椎關節的慢性發炎疾病患者肌腱韌帶連接處會開始增生贅骨,一節節的脊椎將互相沾黏而失去柔軟度,最後便僵化如一根竹竿。目前治療僵直性脊椎炎以使用抗發炎藥物爲主,尚無可有效阻止贅骨生成的方法

有感於此,在臺北慈濟醫院擔任風溼免疫科主治醫師的劉津秀,在看診繁忙之際,仍投入中研院轉譯醫學博士學程,並加入專門研究免疫學的林國儀團隊,希望找到根治此一醫療難題的方法。經過七年努力,原本從免疫學角度出發,後來峰迴路轉,找出僵直性脊椎炎從細胞到基因的訊息傳遞路徑,更找到贅骨生成的關鍵酵素TNAP。

林國儀表示,此研究從臨牀手術中取得病患贅骨間葉幹細胞(Mesenchymal stem cell, MSC)。MSC是一種多功能幹細胞,也是成骨細胞軟骨細胞的來源;而在MSC中的HLA-B27基因,則經證實與僵直性脊椎炎密切相關。在將MSC植入老鼠體內後,研究團隊發現,老鼠脊椎三週內便有贅骨生成。

深入研究後,團隊終於破解僵直性脊椎炎的致病機制:當MSC中的HLA-B27基因在合成蛋白質時發生錯誤堆疊,形成不正常的結構,便會傳遞特殊訊息增加TNAP酵素,進而造成異常的骨化,最終導致僵直性脊椎炎。

掌握關鍵酵素TNAP後,研究團隊進一步透過藥物篩選,找出pamidronate等現有的雙磷酸鹽藥物,即有助於抑制小鼠體內的TNAP酵素。劉津秀表示,pamidronate目前用於治療骨質疏鬆症,未來可進一步針對pamidronate進行抑制TNAP以阻止贅骨生成的臨牀試驗,而對使用中的老藥找到新用途,理論上可以加速臨牀實驗的進程,希望有機會提供僵直性脊椎炎病患新的治療選擇。

研究團隊也用臺、英兩國超過300組跨越人種血清,找到預測疾病進程的方式。測試結果證實,TNAP酵素對不同人種皆會產生贅骨,而TNAP酵素的活化程度,也與骨化的情形成正比

同時,此研究也發現血清中骨來源的TNAP,可作爲贅骨生成速率生物指標。根據此一指標,合併臨牀上的發炎指數(CRP),就可以預測僵直性脊椎炎患者中,容易產生脊椎沾黏鈣化的高危險羣,早期對症下藥。

林國儀表示,此次研究是各單位合作的成果,大家共同的目標,就是爲僵直性脊椎炎找到根除的治療新方法。慈濟醫院陳英和醫師提供了在手術中取出病患的贅骨,而中國醫藥大學的洪士杰醫師則協助從贅骨中取得間葉幹細胞(Mesenchymal stem cell, MSC)。此外,來自臺北慈濟醫院陳俊雄醫師提供了140個臺灣患者的血清,中山醫大魏正宗醫師亦協助引介來自英國免疫風溼科醫師Sengupta Raj提供180位英國患者的血清。