爲肺癌患者提供精準免疫治療方案
原標題：爲肺癌患者提供精準免疫治療方案
近日，北京航空航天大學生物與醫學工程學院教授常凌乾團隊成功研發一款名爲NICHE的新型納米醫療芯片。該芯片可以快速檢測肺癌循環腫瘤細胞（CTCs）內PD-L1基因表達和腫瘤細胞響應免疫細胞的行爲表型，並進一步對源自患者的CTCs進行亞羣劃分，爲肺癌患者提供更精準的免疫治療方案。相關研究論文發表在《美國國家科學院院刊》上。
當前，肺癌患者臨牀診斷面臨的最大難點是什麼？NICHE芯片如何助力精準免疫治療？其應用前景如何？記者採訪了相關專家。
現有方法存在短板
據國家癌症中心公佈的數據，2022年，我國惡性腫瘤新發病例數爲482.47萬例。惡性腫瘤已經成爲嚴重威脅中國人羣健康的主要公共衛生問題之一。
在衆多腫瘤治療手段中，免疫治療因其顯著療效和創新性，於2013年被《科學》雜誌評爲年度十大科學突破之一。特別是免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑），可以有效阻斷免疫抑制通路，增強機體抗癌能力。然而，在臨牀實踐中，僅有部分患者能從免疫治療中獲益，這一療法的普適性與精準度尚待提升。
“在臨牀工作中，我們目前主要依賴影像學和活檢手段評估腫瘤狀況，進而制定個性化的免疫治療策略。”常凌乾介紹，影像學在腫瘤檢測中發揮了重要作用，但僅能在腫瘤發展到一定階段、形態明顯變化後纔可以檢測。該手段只反映腫瘤大小，無法直接評估腫瘤的良惡性、基因突變狀況以及是否適合靶向治療。
一般而言，腫瘤治療的難易程度並非單純由腫瘤大小決定，關鍵在於是否存在有效的靶向藥物。在常凌乾看來，活檢手段的優勢在於能彌補影像學的不足，直接檢測患者的基因信息，從而判斷是否適用特定靶向藥物。
但這種方式同樣存在侷限性。活檢通過手術或穿刺獲取患者少量腫瘤組織，染色後觀察其基因突變情況。這種方法雖然直接，但腫瘤內部細胞的異質性使得單一樣本難以全面反映整個腫瘤的真實情況。
常凌乾認爲，當前肺癌診斷面臨的最大挑戰，在於現有方法無法在全時空範圍內準確預測患者是否適合接受特定的免疫療法。如何準確評估腫瘤特徵，以實現對免疫治療效果的精準預測，成爲提升免疫治療效率亟須攻克的難題。
集多重功能於一身
面對臨牀挑戰，常凌乾團隊研發的NICHE芯片集CTCs捕獲、基因檢測與細胞行爲分析功能於一身，展現了極高的檢測速度與精度。
檢測過程中，該芯片首先根據細胞大小，利用磁場高效去除肺癌患者血樣中的白細胞，精準捕獲CTCs，並使其形成單細胞陣列。隨後採用納米電穿孔技術，將一種新型四面體熒光探針快速準確地遞送至活細胞內，實現對PD-L1基因調控的即時檢測。此外，通過與免疫T細胞共培養，芯片還能原位分析CTCs的增殖及表型變化，並將這些細胞行爲與基因表達異質性進行深度關聯分析。“NICHE芯片集成了單細胞生物技術領域的多項前沿技術，使得檢測又快又準。”常凌乾說。
爲實現對單細胞的精準操控，團隊採用了光鑷技術結合微流控技術，實現對單細胞的精確捕獲、移動與分離。這樣能確保從患者樣本中精準提取出CTCs等目標細胞，同時有效剔除紅細胞、白細胞等非目標細胞，讓捕獲效率由原來的90%提高到98%，爲後續檢測奠定堅實基礎。
“納米電穿孔技術則是利用直徑五六百納米的通道，將電場精準引導到細胞上，基因探針可瞬間遞送至細胞內。”常凌乾說，相比傳統方法，這一技術將檢測時間從數小時縮短至1秒鐘內，同時保證了探針遞送的準確性。
在微小芯片上構建完整的生物實驗環境，離不開芯片實驗室技術。“在檢測到細胞內部基因變化後，芯片能夠進一步通過單細胞操控技術在CTCs旁放置免疫細胞，並進行實時連續的活細胞觀察。”常凌乾說，這一創新設計使研究者能實時觀察免疫細胞與腫瘤細胞的相互作用，以判斷患者是否適合免疫治療，讓臨牀預測準確率從約60%提升至90%以上。
未來應用前景廣闊
爲全面評估NICHE芯片在臨牀上預測免疫治療效果的準確性，常凌乾團隊聯合北京大學腫瘤醫院收集了80名非小細胞肺癌患者的外周血，通過檢測證明了該芯片捕獲CTCs並鑑定其基因和行爲表型的能力。團隊還對部分患者進行了長時間的用藥監測，證實了該芯片在長期監測中的適用性。
北京大學腫瘤醫院副院長吳楠介紹，目前，醫院正積極與常凌乾團隊合作，努力構建一項旨在篩選肺癌免疫治療潛在受益者的行業標準。雙方計劃開展大規模臨牀試驗，以期推動肺癌治療的個性化進程，有效減輕患者的醫療負擔。
“NICHE芯片在大規模應用過程中面臨的主要挑戰是操作複雜且成本高昂。”常凌乾坦言，NICHE芯片集成了光鑷技術、微流控技術等，並配套使用光顯微鏡等高端設備，用它進行檢測的成本相較於傳統組織活檢等手段顯著增加。爲此，團隊正探索在細胞操控、檢測及培養環節降低成本。
在提升檢測精準度方面，當前團隊主要聚焦於PD-L1這一關鍵藥物靶點。爲進一步增強檢測準確性，團隊計劃拓寬芯片的應用範圍，增加可檢測的細胞基因突變靶點種類。常凌乾說，如果能同時檢測多個靶點，並將檢測準確率提升至95%乃至98%，就有望實現檢測效能的飛躍式提升，進而帶來更精準高效的治療效果。