類風溼關節炎靶向治療新藥III期多中心臨牀研究成果新鮮出爐

近日，中國北京大學人民醫院慄佔國教授團隊在國際權威醫學期刊《Lancet》子刊發表了一項關於吡西替尼治療類風溼關節炎的亞洲地區多中心研究成果。

這項研究題目爲“Peficitinib in Asian patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (CSDMARDs): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial”， 通過一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨牀研究，發現口服吡西替尼（Peficitinib）在亞洲類風溼關節炎治療中療效顯著，能夠有效抑制炎症反應並明顯改善患者的症狀及病情活動指標。

疾病現狀——不規律治療導致殘疾

類風溼關節炎（RA）是一種慢性、系統性、炎症性的全身自身免疫性疫病，還可引起心、肺、腎等多種內臟器官的損傷，常被稱爲“不死的癌症”。在中國，類風溼關節炎的患病人羣在450-500萬左右，其發病原因尚未完全明確，而且病程較長，致殘率高，是一種治療難度較高的免疫性疾病。且由於患者的就診和治療率偏低，很多患者錯過了早期治療的時間。

北大人民醫院慄佔國教授牽頭的一項調查發現，只有44%的中國類風關節炎患者得到比較規範的治療，而近一半多的患者沒有得到規範化治療。慄教授指出：我國的類風關診治現狀，從整體上來講並不樂觀。因患者羣體很大，而大部分患者並沒有得到很好的診斷與治療，三年內就會有超過75%的患者致殘，這種現狀很值得關注。

治療難點——抑制“自殘”效果不佳

類風溼關節炎主要病變爲關節的滑膜組織，炎症和自身免疫過程的變化是RA患者滑膜炎症和局部軟骨破壞的主要原因。

這是因患者自身起保護作用的免疫系統，可能錯誤地將自身關節組織識別爲外來“威脅物”，對其進行“自殘式”的攻擊，從而引發關節附近一系列的炎症反應。這種炎症反應會導致關節部位的疼痛腫脹或僵硬，手、足、肘，膝等關節均爲易累積部位。如果病情得不到有效的控制，會出現骨質損害，進而發展爲關節變形，最終失去功能導致殘疾。此外，類風溼關節炎還會影響到全身多系統、多臟器，比如出現類風溼結節、肺間質病變、腎損害、神經系統病變、血液系統病變等。這些併發症會進一步加重患者的病情，增加治療難度。

目前，類風溼關節炎還是一種難以根治的疾病，但可以通過藥物治療、一般治療和功能鍛鍊等方式來控制病情，減輕症狀，預防關節破壞和殘疾。其中，藥物治療是緩解症狀和控制病情的重要手段，包括非甾體抗炎藥、糖皮質激素、免疫抑制劑和生物製劑等。

csDMARDs（傳統合成改善病情抗風溼藥）在治療類風溼關節炎中起到一定療效，其作用機理主要是通過對免疫細胞的抑制，間接控制關節等組織的炎症。常用的csDMARDs包括甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、羥氯喹及艾拉莫德等。這些藥物通常在類風溼關節炎的早期階段使用，以控制炎症和疼痛，並防止關節損傷和殘疾的發生。

研究顯示，亞洲地區的類風溼關節炎治療中，csDMARDs仍是主要用藥，但因其起效較慢、需要長期使用、有不良反應，且患者臨牀緩解率整體較低，無法有效地控制病情進展。因此，亟需新型有效的抗風溼藥物，來填補這一治療上的欠缺。

亟待新藥——找尋“自殘”的剋星

JAK抑制劑——吡西替尼（Peficitinib）是一種靶向藥，在類風溼關節炎的炎症反應中，JAK酶與在類風溼關節炎發病中起關鍵作用的細胞因子（如IL-6、IL-10和IFN-γ等）結合後激活，引起一系列的信號轉導反應，加之功能廣泛的JAK-STAT信號通路“助力”，最終導致炎症細胞的活化和炎症反應的增強（即誘導基因激活並促進炎症過程）。

因此，通過抑制JAK酶的活性來治療類風溼關節炎是一種可行的靶點治療方法，通過抑制JAK酶的活性可以阻斷JAK酶與細胞因子的結合，從而抑制炎症反應和免疫調節，緩解類風溼關節炎的症狀並延緩病情的進展。

在前期的亞洲和多國研究中，已經證明了吡西替尼有較好的療效和安全性，但其有效性和安全性尚未得到證實。

臨牀願景——“完全緩解”可望可及

基於吡西替尼“新藥”的身份，它的真實效果如何？還需要進一步的研究和證實JAK酶與類風溼關節炎之間的具體關係、副作用以及如何更有效地利用JAK抑制劑來治療該疾病。

這項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨牀研究，篩選來自中國大陸、韓國和臺灣的42箇中心註冊的385名RA患者，其中345名來自中國大陸，15名來自韓國，25名來自臺灣，均是對MTX（甲氨蝶呤）治療效果不佳的。

這些對甲氨蝶呤療效不佳或不耐受的患者被隨機平行分成三組，分別接受研究用藥，其中兩組均口服吡西替尼，僅劑量不同，而第三組（對照組）則繼續採用原有治療，最後一起在治療第24周時，用專業數據（ACR20、ACR50、ACR70應答率及達到DAS28-CRP緩解和低疾病活動度的比例等）來檢驗用藥效果。

研究表明，口服吡西替尼的兩組患者，RA症狀的改善明顯優於對照組，且在繼續堅持到研究最後（52周）時，更是進一步的改善。

此外，吡西替尼還顯示了較好的安全性，與治療相關不良事件的程度均爲輕度，且低於第三組，並未發生死亡病例。除了出現數例帶狀皰疹的患者，並未報告血栓栓塞、嚴重感染、胃腸穿孔或惡性腫瘤的事件發生。

該研究的結果在《Lancet Regional Health（WP）》雜誌上發表。北京大學人民醫院風溼免疫科楊月、李敬揚爲本文的共同第一作者，慄佔國、魏正宗爲共同通訊作者。

類風溼關節炎的治療，正在經歷診治理念和新藥研究齊頭並進的局面。慄佔國教授表示，大多數RA患者是完全可以緩解的，在堅持持續緩解治療（PRINT）方案的前提下，必須通過積極的治療和管理，是可以有效地控制病情、減輕症狀、預防殘疾，提高生活質量的。

採寫：健康報特約記者、北京大學人民醫院宣傳中心 鍾豔宇