追問｜下一站去哪？國內第五款CAR-T細胞療法上市

·“我們在早期試驗中觀察到積極的療效信號，輸注後可以阻止疾病進展，並表現出逆轉疾病徵象，改善程度遠優於傳統療法，爲治療自身免疫性疾病提供了新的思路和方法。鑑於當前試驗數據有限，爲確保其安全性和有效性，仍需進行大量的深入研究和臨牀試驗。”

近日，中國CAR-T細胞療法行業的進展頻頻刷新。

2024年3月1日，科濟藥業控股有限公司（科濟藥業，02171.HK）公告稱，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已正式批准澤沃基奧侖賽注射液（商品名：賽愷澤）的新藥上市申請，用於治療復發或難治性多發性骨髓瘤成人患者。

3月5日，科濟藥業方面向澎湃科技介紹，澤沃基奧侖賽的首發價格爲115萬元/支，該價格是其與獨家商業化合作夥伴華東醫藥股份有限公司（華東醫藥，000963.SZ）在綜合考慮產品自身價值、成本和商業可持續發展等因素的基礎上制定的。

澤沃基奧侖賽是國內上市的第五款CAR-T細胞療法，其餘四款分別爲復星凱特生物科技有限公司（以下簡稱“復星凱特”）的阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達）、上海藥明巨諾生物科技有限公司（藥明巨諾，02126.HK）的瑞基奧侖賽注射液（商品名：倍諾達）、南京馴鹿生物技術股份有限公司（以下簡稱“馴鹿生物”）的伊基奧侖賽注射液（商品名：福可蘇）和合源生物科技（天津）有限公司（以下簡稱“合源生物”）的納基奧侖賽注射液（商品名：源瑞達）。此外，南京傳奇生物科技有限公司（傳奇生物，LEGN.US）的西達基奧侖賽注射液（商品名：Carvykti）已在美國獲批上市。

這些CAR-T細胞療法主要針對兩種靶點：CD19和BCMA。科濟藥業的澤沃基奧侖賽是繼馴鹿生物伊基奧侖賽之後，國內上市的第二款靶向BCMA的CAR-T細胞療法。傳奇生物的西達基奧侖賽也是相同靶點產品，其餘產品均靶向CD19。

近日，馴鹿生物發表了兩項伊基奧侖賽治療自身免疫性疾病的最新研究數據，代表CAR-T細胞療法拓展領域的一個重要方向。3月7日，馴鹿生物向澎湃科技表示，將在2024年繼續致力於伊基奧侖賽的適應證擴展，除多發性骨髓瘤的前線推進外，更重要的是往自身免疫性疾病拓展。

國內第二款BCMA CAR-T細胞療法

CAR-T細胞療法，即“嵌合抗原受體T細胞免疫療法”，研究人員從患者身上提取發揮免疫功能的T細胞，在實驗室中進行編輯，使其產生稱爲嵌合抗原受體（CAR）的蛋白質，當CAR-T細胞被回輸給患者時，它們會尋找並摧毀特定的目標。

據科濟藥業公告，澤沃基奧侖賽的獲批是基於一項在中國進行的開放標籤、單臂、多中心1/2期臨牀試驗。2023年12月，科濟藥業在美國血液學年會（ASH）展示了該臨牀試驗的3年隨訪療效和安全性結果。

截至2023年7月17日，14位既往至少接受過3種療法，包括蛋白酶體抑制劑和免疫調節藥物的復發或難治多發性骨髓瘤患者參與了試驗。結果顯示，總緩解率（ORR）爲100%，78.6%的患者達到完全緩解（CR）或嚴格意義的完全緩解（sCR）；所有達到CR或sCR的患者均爲微小殘留病竈（MRD）陰性。所有患者中位生存期（mDOR）爲24.1個月，無進展生存期（mPFS）爲25個月。50%的患者緩解時間超過24個月。

安全性方面，無3級及以上細胞因子釋放綜合徵（CRS）發生，無免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS）發生。3例患者發生3級感染性治療相關不良事件。3例患者發生嚴重不良事件（SAE），其中2例與治療有關，分別是肺部感染和腫瘤溶解綜合徵。研究中有2人死亡，均與澤沃基奧侖賽無關。

據悉，多發性骨髓瘤是一種難治性惡性漿細胞疾病，約佔所有血液腫瘤的10%。據諮詢公司弗若斯特沙利文（Frost and Sullivan）估計，2023年中國多發性骨髓瘤的患病人數約爲15.3萬人，新發病例數爲2.32萬人，預計2030年中國多發性骨髓瘤的患病人數將增長至26.63萬人。

由此可見，多發性骨髓瘤治療的需求存在，澤沃基奧侖賽注射液的數據也可觀。不過，馴鹿生物的伊基奧侖賽注射液已於2023年6月30日獲批上市，用於相同適應證。

據馴鹿生物在2023年ASH披露的數據，截至2022年12月31日，103例輸注伊基奧侖賽、中位隨訪時間18.07個月的患者中，總體緩解率（ORR）爲96.1%，嚴格意義的完全緩解/完全緩解（sCR/CR）率爲77.7%；總人羣中微小殘留病竈（MRD）陰性率94.2%；伊基奧侖賽在患者體內的中位存續時間達307.5天。

下一站是自身免疫性疾病？

國內外陸續公佈的研究結果顯示，CAR-T的應用已經不侷限於血液腫瘤。例如，CAR-T細胞可以識別並清除觸發自身免疫性疾病的自身反應性B淋巴細胞，從而治療自身免疫性疾病。

馴鹿生物於2022年8月獲得中國首個治療自身免疫性疾病的CAR-T細胞療法IND（新藥臨牀研究審批）批准。近日，該公司發表了兩項伊基奧侖賽注射液的研究者發起的臨牀試驗結果，初步展現其治療難治性重症肌無力、免疫介導壞死性肌病的良好安全性和有效性。

2月26日，伊基奧侖賽治療難治性重症肌無力患者的論文在EMBO Molecular Medicine上發表。該研究共納入2例患者：1名33歲女性，入組前21個月接受胸腺切除術治療，經免疫抑制劑、靶向CD20單抗治療等多種治療仍未達到臨牀緩解；1名60歲女性，20年病史，既往接受過多種治療無效。

這2名患者接受伊基奧侖賽單次回輸治療後，臨牀症狀改善超過18個月。回輸3個月開始，其肢力和肺活量明顯改善，重症肌無力各項評分持續改善。據《人民日報》報道，這名33歲女性在治療後停用了各種免疫治療，並已自然懷孕分娩。主要研究者、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院王偉教授介紹，CAR-T細胞回輸後，在2位患者體內擴增良好，持續時間較短，兩位患者的重症肌無力相關自身免疫抗體在回輸後迅速降低並長期維持在極低水平。同時，B細胞表型發生重建，分泌異常抗體的B細胞消失，正常的B細胞重新出現，免疫環境的狀態得到改善。

安全性方面，僅1例受試者發生了1級的細胞因子釋放綜合徵（CRS），未發生免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS），≥3級的血細胞減少均在回輸後4周內恢復。

1月30日，伊基奧侖賽治療免疫介導壞死性肌病的論文發表於《美國科學院院報》（PNAS）。研究納入一例25歲難治性免疫介導壞死性肌病男性患者，7年病史，既往接受過激素、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白和間充質幹細胞輸注等多種治療，仍遭受多次復發和持續損傷。入組前在規律使用聯合治療的情況下，仍癱瘓臥牀，手臂不能舉過頭頂。

輸注伊基奧侖賽注射液後18個月，患者的臨牀症狀和影像學特徵均得到持續改善。回輸後3個月，患者四肢力量明顯改善，擡臂沒有限制，並恢復行走能力，其它生活質量方面得到明顯的改善。該受試者僅發生1級細胞因子釋放綜合徵（CRS），未發生免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS），經歷了短暫的血細胞減少。

馴鹿生物表示，其研究團隊在持續探索伊基奧侖賽在治療抗體介導的自身免疫性疾病，包括視神經脊髓炎、重症肌無力、免疫介導壞死性肌病以及慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病中的安全性和有效性。

“目前我們在早期試驗中觀察到了積極的療效信號，輸注伊基奧侖賽後可以阻止疾病進展，並表現出逆轉疾病徵象，改善程度遠優於傳統療法，爲治療自身免疫性疾病提供了新的思路和方法。”該公司向澎湃科技表示，CAR-T在自身免疫性疾病治療領域具有很大潛力。

馴鹿生物方面也表示，鑑於當前試驗數據有限，爲確保其安全性和有效性，仍需進行大量的深入研究和臨牀試驗。

如何破題商業化？

由於成本高昂，CAR-T細胞療法的商業化一直被認爲是行業難題。伊基奧侖賽的價格爲116.6萬元一支，略高於澤沃基奧侖賽。目前上市的五款CAR-T細胞療法中，僅有一款定價沒有打破百萬元門檻，但也需99.9萬元一支，超出大部分患者的支付能力。

這也超出醫保承受範圍。此前在國家醫保談判中，CAR-T療法連續三年闖進初審目錄，三次“陪跑”。

已在國內上市的四款CAR-T療法均未披露2023年銷售情況。據藥明巨諾2023年半年報，截至2023年6月，其瑞基奧侖賽注射液開出處方94張，完成回輸85例，銷售收入達8770萬元。相比之下，國外的CAR-T療法銷售表現不俗，跨國藥企吉利德（GILD.US）開發的Yescart在2023年銷售額高達15億美元。

2024年1月，復星凱特開中國CAR-T療法創新支付先河，宣佈推出阿基侖賽“按療效價值支付計劃”，符合條件的患者購買藥物並回輸3個月後進行療效評估，若未能達到完全緩解，將獲得最高60萬元退還。阿基侖賽是中國上市的首款CAR-T療法，定價120萬元/支。

馴鹿生物方面表示，“爲患者提升支付的各種努力都是值得尊重與推崇的。CAR-T賽道的商業化已經有幾年了，如何增加可及性是全球性的課題。我們將努力降低生產、運營成本，強化在醫保談判、商業健康險、慈善救助等方面的准入，積極探索各種方法幫助更多患者。”

科濟藥業向澎湃科技表示，該公司也正在CAR-T的創新支付模式上做一些努力，積極幫助患者獲得惠民保和商業保險的支持。

“出海”被認爲是破題CAR-T商業化的路徑之一，馴鹿生物和科濟藥業都已踏上這條路。

科濟藥業的澤沃基奧侖賽於2019年在美國獲批開展臨牀試驗，當年還獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的再生醫學先進療法（RMAT）及孤兒藥稱號，並先後於2019年、2020年獲得歐洲藥品管理局（EMA）的優先藥物（PRIME）及孤兒藥產品稱號。

當前，科濟藥業正在北美推進澤沃基奧侖賽的1b/2期臨牀試驗。不過其“出海”之路並不平坦。2023年12月，科濟藥業美國子公司因CMC問題（指醫藥產品的開發、許可、製造和持續營銷中的化學、製造和控制流程）收到FDA通知，要求暫停澤沃基奧侖賽的臨牀試驗。

科濟藥業告訴澎湃科技，該臨牀試驗目前仍處暫停狀態，針對FDA提出的GMP（藥品生產質量管理規範）等相關問題，正按照要求進行相應工作，並會積極與監管機構交流，爭取早日恢復臨牀試驗。

在海外多發性骨髓瘤市場，西達基奧侖賽、百時美施貴寶（BMY.US）的Abecma已獲批在美國等國家上市，或將對國內CAR-T企業“出海”形成挑戰。科濟藥業表示對澤沃基奧侖賽充滿信心，會綜合考慮競爭格局等因素進行研發和商業化規劃。

有安全性之憂？

近日，CAR-T的安全性亦引發廣泛關注。起因在於，FDA要求美國所有六款已上市的CAR-T產品添加會引發T細胞癌症風險的黑框警告。

科濟藥業方面分析，基於目前已經公開發表的信息，T細胞癌症在接受CAR-T治療患者中的發病率非常低。美國莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）的Frederick Locke教授在接受媒體採訪時提到，“接受CAR-T治療的患者中，T細胞淋巴瘤的發生率約爲萬分之1或2。”

此外該公司稱，FDA不良事件報告系統（FAERS）數據顯示，目前已上市BCMA CAR-T療法治療的多發性骨髓瘤患者中，有936個不良事件報告，其中僅有1例T細胞淋巴瘤報告。多發性骨髓瘤患者即便沒有接受CAR-T治療，因爲多發性骨髓瘤疾病引起的免疫損害、以及化療和幹細胞移植等因素，也易產生第二腫瘤。根據不同研究報道，多發性骨髓瘤患者第二腫瘤的發生率在0.98%-1.26%之間。

據其介紹，科濟藥業在研CAR-T產品臨牀試驗治療患者總數超過500例，其中靶向BCMA CAR-T產品250餘例，未觀察到T細胞腫瘤病例。

因此公司方面認爲，CAR-T整體獲益繼續超出其潛在風險，這次事件對其產品的研發和商業化進程沒有實質影響。

馴鹿生物同樣表示，其在研和商業化產品的使用患者中，未觀察到T細胞腫瘤案例。截至2023年12月31日，FDA只發現22例接受CAR-T製品治療後的T細胞癌症病例。而自2017年第一款CAR-T產品商業化以來，CAR-T已治療超過27000名患者，T細胞癌症屬於罕見的不良事件。“長期來看，黑框警告對CAR-T的商業化影響不大。”

馴鹿生物分析稱，在醫療領域，充分的信息披露和警示至關重要。黑框警告的目的是風險提示，確保醫生和患者在做出決策前，能夠知悉相關潛在風險，並不意味着CAR-T療法本身存在問題。過去有諸多案例表明，標註黑框警告並不完全意味着藥物不可靠或者沒有經過充分的安全性和有效性驗證，暢銷藥物乃至曾經的“藥王”修美樂，皆帶着黑框警告每年在全球創收數十億甚至數百億美元。

該公司認爲，黑框警告帶來的影響主要是讓行業更加關注安全性和風險控制，並提示應重視對CAR-T細胞療法患者進行長期隨訪的必要性。隨着隨訪時間的延長，以及更多臨牀數據的積累，不論是監管機構還是醫生、患者，對CAR-T療法的認識都會進一步加深，其安全問題也能得到進一步確認。