CAR T 細胞試驗失敗，竟爲白血病開闢新路？

在臨牀上與白血病的抗爭中，嵌合抗原受體 T 細胞（CAR T）的最新突破給患者和醫生帶來了前所未有的利器。CAR T 細胞療法在治療 B 細胞惡性腫瘤方面已顯示出療效，實現了高響應率和持久緩解。然而，要將這一成功應用於急性髓系白血病（AML）卻被證明困難重重。

賓夕法尼亞大學的研究人員對使用患者來源的抗 CD123 CAR T 細胞治療復發或難治性 AML 成年患者的情況進行了研究。他們在一篇題爲“AML 中細胞因子介導的 CAR T 治療抵抗”的論文中詳細介紹了他們的發現，該論文發表在《自然醫學》上。

雖然該療法成功應用於大多數參與者身上，但研究結果凸顯了細胞因子釋放綜合徵（CRS）所帶來的重大挑戰以及相對較低的臨牀響應率。這表明將 CAR T 細胞療法與細胞因子信號抑制劑相結合可能會改善 AML 患者的治療結果。

CAR T 細胞是由患者自身的 T 細胞產生的。T 細胞被收集並在實驗室中重新改造，在其表面生成合成蛋白（即嵌合抗原受體）。這些蛋白質識別並結合癌細胞表面的特定蛋白質或抗原。

在將 CAR T 細胞放回患者體內之前，它們會繁殖到數百萬個，爲其提供了良好的起始優勢。CAR T 細胞將在患者體內繼續繁殖，並且憑藉新改造的受體，能夠識別並消滅全身表面帶有目標抗原的癌細胞。

急性髓系白血病（AML）具有侵襲性，對於復發或難治的病例，有效的治療選擇寥寥無幾。儘管治療策略有所進步，但這些患者的預後仍然不佳。先前的研究已經發現，AML 細胞常常表達一種被稱作 CD123 的蛋白質，並且將其和不良預後關聯起來。

臨牀前研究顯示，靶向 CD123 的 CAR T 細胞（CART-123）或許有效。當前的研究評估了 CART-123 在成人復發或難治性 AML 患者中的安全性和有效性。

該研究招募了 22 名患者，其中有 20 名被確認符合條件。參與者的中位年齡爲 60 歲。CART-123 細胞的製造在 90.4%的嘗試中獲得成功，中位 T 細胞純度達 98.5%。所有患者在輸注 CART-123 之前都接受了氟達拉濱和環磷酰胺淋巴細胞清除的標準預處理。

在接受療效評估的 6 名患者當中，有 2 名實現了分子完全緩解，1 名實現了可測量殘留病完全緩解但血液學恢復不完全，另外 3 名病情穩定或者進展。

總的應答率是 25%。這些應答患者的緩解期中位持續時長在 84 到 381 天之間，輸注後的中位總生存期爲 160 天。

細胞因子釋放綜合徵（CRS）是一種顯著的不良事件，有 83%的患者出現了這種情況，嚴重病例致使兩人出現劑量限制毒性並導致死亡。

分析顯示，在 CART-123 治療的過程中，像 IL-3、GM-CSF 以及 FLT3L 這類髓系支持細胞因子會被分泌出來，通過激酶信號傳導促進 AML 原始細胞存活。這種細胞因子的活性實際上降低了 AML 細胞對專門設計的 CART-123 的敏感度。

這些發現跟既定的知識是相符的，也就是說髓系支持細胞因子跟 AML 化療耐藥存在關聯，並且先前的研究已將這些細胞因子與 AML 中較高的複發率和較差的總體生存率相關聯。

研究團隊認爲，用蘆可替尼阻斷 JAK/STAT 信號通路能夠讓 AML 細胞對 CART-123 重新敏感，這意味着聯合療法或許能提升治療成效。

他們進行了嘗試，並且成功了。

通過 JAK1/2 抑制劑蘆可替尼阻斷細胞因子信號，恢復了 CART-123 對 AML 的治療效果。研究人員得出結論，他們的成果可能不只是侷限於 CART-123 療法，這意味着在他們的研究中所發現的相同細胞因子通路或許會對其他免疫治療手段產生削弱作用。

該論文的結論爲：“所以，我們的研究揭示出了以往 AML 定向免疫治療研究裡的一個盲區，並且爲髓系癌症背景下涉及 CAR T 細胞和信號阻斷的聯合療法提供了強有力的理論支撐。