中科院科學家首次發現“返老還童”密碼
裴端卿課題組科研團隊合影。本版圖片/受訪者供圖 研究者正向細胞中加入“魔法藥水”。所謂“魔法藥水”，正是通過藥物來精準調節細胞染色質“密碼串”上的狀態。
尋找實現“返老還童”的途徑，幾乎貫穿整個人類歷史。當代生物學研究者的實驗室裡，這一夢想或將成爲現實。
中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院（下稱中科院廣州生物院）研究院裴端卿及其團隊，經過5年時間，研究通過化學方式，誘導細胞回到年輕狀態的方法。實驗中，通過製備“魔法藥水”，給實驗細胞“洗澡”，改變其化學結構，就能控制細胞命運轉變方向。
生物學界認爲，裴端卿的研究雖仍在實驗階段，但具有重要的現實意義。目前，相關研究成果論文已經在國際細胞學核心期刊發表。
在中科院廣州生物院的研究團隊看來，要尋找實現“返老還童”，首先需要明確人類衰老的原因，以及內在原理。
根據裴端卿的說法，人體所有的細胞，都是由幹細胞發育而來。目前的研究認爲，人體的生理性衰老，是由包括幹細胞衰退、DNA退化、衰老基因活躍等綜合影響的結果。
由於幹細胞具有無限增殖和多向分化能力，充滿生機和可塑性，在裴端卿團隊看來，幹細胞無異於“初生的嬰兒”。在此基礎上，如果能夠將各種細胞，通過技術手段逆轉回到類似於幹細胞的狀態，變成“誘導多能幹細胞（iPS cell）”，則可實現生理上的“返老還童”。
裴端卿介紹，除此之外，誘導多能幹細胞，可以用於再生新的組織和器官，爲疾病治療和再生醫學提供“種子”細胞來源。
實際上，在此之前，國際生物學界曾在這條道路上進行探索。2012年諾貝爾生理醫學獎得主，日本生物學家山中伸彌，曾於2006年帶領研究團隊，發現誘導小鼠細胞“變身”爲胚胎幹細胞的方法。
中科院廣州生物院介紹，山中伸彌的方法，是通過病毒載體將4個基因導入小鼠的成體細胞，進而使之轉變爲胚胎幹細胞。此方法得到的幹細胞，可以避免免疫排斥問題，用以製備自體來源的各種組織和器官，被業界稱爲“山中伸彌方法”，導入的4個基因，則被稱爲“山中伸彌因子”。
不過，“山中伸彌方法”利用病毒載體進行基因運送，具有潛在致癌隱患，臨牀應用或有風險。此後，學界利用化學小分子替代“山中伸彌因子”，但依然存在步驟多、時間長、效率低、機理不清楚等缺點。
通過“魔法藥水”給細胞“洗澡”
面對“山中伸彌方法”的不足，在前人研究基礎上，2013年起，中科院廣州生物院裴端卿團隊，開始嘗試新的解決方法。
裴端卿介紹，成體細胞之所以無法回到幹細胞狀態，是因爲被轉錄因子鎖住，如果沒有密碼，則無法前行。例如，開放染色質位點周圍有AP-1及ETS等轉錄因子守住；在胚胎幹細胞中，則有OCT,SOX和KLF 等轉錄因子守住。
“實際上，細胞的‘返老還童’，就是開放到關閉，關閉再到開放的更替過程。”裴端卿說，通過進一步對單個小分子藥物“解鎖”密碼的機制進行研究，團隊成員發現，關鍵小分子Brdu，可以直接作用於DNA結構本身，進而調節染色質密碼狀態。
“Brdu是一個簡單的核苷類似物，可以推動細胞命運的逆轉，爲開發更加高效、簡單地用於細胞‘返老還童’的小分子提供突破口。”裴端卿說。
這不是裴端卿及其團隊第一次發現這樣的“關鍵小分子”。早在2009年，裴端卿實驗室證實維生素C可提高細胞命運逆轉效率，從原來的萬分之一提高到10%，從而抵抗衰老。這一實驗成果被選爲封面文章，刊登在《Cell stem cell》雜誌，這是來自中國的相關科研成果第一次獲此殊榮。此外，裴端卿團隊有關尿液轉化效率的研究成果，也被Nature官網作爲頭條新聞，被廣泛傳播。
5年的研究，裴端卿團隊通過化學方法制備幹細胞，爲優化製備途徑提出新的視角和解決方案。裴端卿說，這種化學方法，可以理解爲製備一套“魔法藥水”，爲細胞“洗澡”。經過這一過程後，多種體細胞類型便能變成幹細胞。
解鎖細胞命運“密碼”
裴端卿的製備方法，被稱爲“化合物誘導幹細胞多能性”，英文簡稱CIP。這一方案，需要用兩種不同的“藥水”依次給細胞“洗澡”，相比較前人採用的方案，更加簡單、高效，所需的初始細胞量更加少。更重要的是，這一方法可以實現多種體細胞類型“返老還童”，包括在體外極難培養的肝細胞。
“魔法藥水”如何讓成體細胞回到胚胎髮育早期的幹細胞狀態？裴端卿介紹，在個體中，所有的細胞都擁有同樣的染色質，之所以會形成形態各異、功能不同的各種細胞，是因爲細胞在發生可識別的形態變化之前，就因受到約束，而向特定方向分化。這種約束，決定細胞未來的發育結果。
裴端卿團隊研究發現，這種約束細胞形態變化的“指令”，來自於細胞核內部的染色質狀態。細胞染色質的開放與關閉，構成決定細胞命運的狀態，“這種情況，就猶如計算機二進制的‘密碼串’，進而將細胞‘鎖’在特定狀態。”
所謂“魔法藥水”，正是通過藥物來精準調節細胞染色質“密碼串”上的狀態。在過程上，首先採用一組藥物將體細胞命運狀態“解鎖”，進而採用另一組藥物，將細胞命運驅動到多能幹細胞狀態，進而實現細胞的“返老還童”。
“由於沒有引入外源基因，這一方法操作簡便、誘導過程條件均勻、所有成分明確、標準化，將爲幹細胞應用提供安全、高效的製備方法”，裴端卿說，新的製備方法，將具有廣闊的市場應用前景。與此同時，還將爲開闢藥物誘導細胞命運轉變提供新方向，“推動幹細胞及再生醫學的發展，服務於我國的醫療與衛生事業”。
■ 聲音
專家：廣泛應用後具有重要意義
多名生物學專家指出，儘管裴端卿團隊的研究，目前仍在實驗室階段，距離實際應用尚有距離，但仍然具有重要意義。
中科院上海藥物研究所研究員、國家新藥篩選中心副主任謝欣針對裴端卿的方法評論說，這一研究方法，與常規的誘導方法有顯著區別，即藥物小分子直接整合入DNA，重塑染色質結構，從而改變基因表達，“這是一個全新的機制”。除此之外，裴端卿的極大提高誘導的效率，使化學誘導有望成爲誘導多能幹細胞的常規方法。
謝欣說，“魔法藥水”的研究機制，可以指導後續研究者有目標地設計化合物小分子，來改變染色質結構，從而更加優化誘導體系，廣泛應用後，將“使我國在這一領域處於世界領先的地位”。
新京報記者從中科院廣州生物院獲悉，目前，相關成果已經於2018年4月6日零時，在線發表在國際幹細胞權威雜誌Cell Stem Cell(細胞·幹細胞)上。