新研究發現偏頭痛新機制，或成爲治療新靶點？

·“通過改變三叉神經節神經元周圍的分子環境，可以誘導對頭痛的感知，這種想法非常具有革命性，非常新穎。但目前尚不清楚這種激活如何產生特定的、選擇性的頭痛的感覺，未來的研究需要解釋三叉神經節如何管理其他身體部位（如牙齒和耳朵），使它們免受疼痛的影響。”

當地時間2024年7月4日，據《科學》（Science）雜誌報道，一項來自丹麥哥本哈根大學（University of Copenhagen）的小鼠試驗揭示了偏頭痛的新機制：分子在腦脊液中移動，這可能成爲偏頭痛治療的新靶點。

據《中國偏頭痛診斷與治療指南（中華醫學會神經病學分會第一版）》，偏頭痛是一種常見的慢性發作性腦功能障礙性疾病，全球約10.4億人患有偏頭痛，男性終身患病率約10%，女性約22%。中國偏頭痛的年患病率爲9%，每年治療成本超過2994億元。

據《科學》報道，偏頭痛的發病原因未明，但研究表明，偏頭痛很可能源於病理性的神經活動爆發。在偏頭痛發作的先兆期，研究人員觀察到一種類似癲癇的現象，稱爲皮層擴張性抑制（cortical spreading depression，CSD）。在這種現象中，一波異常的神經放電緩慢穿過大腦皮層。但由於大腦本身不包含感知痛覺的神經元，來自大腦的信號必須通過某種途徑傳達到外周神經系統，這些神經在身體部位與大腦之間進行通訊，才能引發頭痛。特別是，這些信號必須到達大腦下方支配面部和頭部的兩側的兩個神經元塊，即三叉神經節。因此到目前爲止，對痛覺最合理的解釋是，皮層擴張性抑制導致大腦釋放化學信號，激活來自三叉神經節的疼痛纖維。

哥本哈根大學的神經科學家邁肯·尼德加德（Maiken Nedergaard）團隊懷疑存在另一種信息傳遞途徑。尼德加德團隊長期研究腦脊液的流動，他們懷疑在偏頭痛發作期間，腦脊液可能以某種方式將腦細胞的信號向三叉神經節傳遞。

在這項新研究中，尼德加德團隊將辣椒素注射到小鼠大腦的液體腔中，辣椒素是一種來自辣椒的分子，可以激活疼痛感受器。研究發現，注射辣椒素後大約六分鐘，三叉神經節的神經元會放電。顯微鏡下對組織的分析顯示，腦脊液可以物理地浸泡在神經節的尖端，使來自大腦的分子能夠到達神經節的細胞。愛荷華大學（University of Iowa）神經科學家安德魯·羅素（Andrew Russo）表示，這一發現“提供了一條意想不到的中樞神經系統信息流的新途徑”。

爲了研究皮層擴張性抑制的影響，研究人員刺激了小鼠的大腦，並將一種熒光示蹤分子注射到動物的大腦中，以追蹤分子的流動路徑。研究人員發現受刺激一側的示蹤劑濃度明顯高於三叉神經節的另一側。最後，研究人員比較了出現皮層擴張性抑制的小鼠與未接受腦刺激的小鼠的腦脊液。結果顯示，21種蛋白質的濃度增加了一倍，12種可能激活三叉神經節受體的蛋白質濃度增加，其中包括降鈣素基因相關肽（CGRP），這種蛋白質在偏頭痛發作時會激增。

美國哈佛醫學院（Harvard Medical School）轉化神經科學家拉米·伯斯坦（Rami Burstein）表示，通過改變三叉神經節神經元周圍的分子環境，可以誘導對頭痛的感知，這種想法非常具有革命性，非常新穎。但目前尚不清楚這種激活如何產生特定的、選擇性的頭痛的感覺，未來的研究需要解釋三叉神經節如何管理其他身體部位（如牙齒和耳朵），使它們免受疼痛的影響。

《科學》文章寫道，針對CGRP的治療已經徹底改變了偏頭痛的治療。自2018年美國食品藥品監督管理局（FDA）批准首個此類藥物以來，已有幾種抗CGRP藥物進入市場。但並非所有患者對這些治療都有良好反應。

西班牙瓦爾德希伯倫大學醫院（Vall d’hebron University Hospital）的神經學家帕特里夏·波佐-羅西奇（Patricia Pozo-Rosich）表示：“其他幾種可能激活三叉神經節的分子的發現，可能指向新的治療方法。這項研究令人鼓舞地表明：CGRP不是唯一的靶點。”