糖尿病與惡性腫瘤的關係，剪不斷理還亂！｜EASD2024

編者按

惡性腫瘤一般起源於上皮組織，發病原因較多，可能與遺傳、免疫、內分泌等多重因素有關係，另外還和一些生活習慣如抽菸、飲酒等相關，臨牀症狀主要與發病部位有關。糖尿病隨着病情的發展，容易出現一些併發症，比如視網膜血管病變、糖尿病足、動脈粥樣硬化、糖尿病腎病等。關於糖尿病與惡性腫瘤的話題近年來討論較熱，雖然二者是兩種不同的疾病，但近期有研究顯示，糖尿病患者中腫瘤的發生率會有所增加。在本屆EASD年會上，專家們爲此展開了一場學術討論。

胰腺癌和糖尿病孰因孰果？

來自科羅拉多公共衛生學院的Cathy J. Brandley教授以“胰腺癌和糖尿病的共病模式”爲題，爲大家展示了目前這兩大疾病所面對的困境。預估到2024年美國新增66 440例胰腺癌患者，佔所有新診斷惡性腫瘤的3.3%；新增51 750例死亡，佔所有惡性腫瘤死亡的8.5%，是惡性腫瘤死亡的第三位原因。

胰腺癌在常規體檢中不易被發現，在腫瘤增大或擴散之前基本無症狀，也無簡單的篩查方法，選擇手術、放療、化療、放化療、靶向治療亦或是姑息性治療都取決於腫瘤分期。歐洲也存在類似的情況，有學者發現生活在西歐的人更容易罹患胰腺癌。胰腺癌的常見危險因素包括糖尿病、吸菸、肥胖、慢性胰腺炎、職業暴露、家族史和一些遺傳因素。還有些值得關注的危險因素包括：50歲以上新診斷的糖尿病患者進展爲胰腺癌的風險是無糖尿病患者的8倍；糖尿病病史超過5年的患者進展爲胰腺癌的風險是無糖尿病患者的2倍；黑人、拉丁/西班牙裔是罹患糖尿病和胰腺癌的高風險人羣。

50%的胰腺癌確診患者有糖尿病史。目前尚不清楚是先出現糖尿病還是先出現損傷胰腺功能的惡性腫瘤細胞。有證據顯示，胰島素抵抗促使胰腺分泌更多胰島素來維持血糖穩定，同時胰島素還能促進細胞生長，其中也包括腫瘤細胞；另外，胰腺癌患者的手術治療也取決於患者是否合併有糖尿病。

多個原因導致惡性腫瘤的治療費用持續增長，比如接受治療的患者越來越多、治療週期延長、支持治療和成像技術日趨完善等。隨後Brandly教授借用SEER研究的主要結果及結論（胰腺癌合併2型糖尿病的發生率正在升高；合併糖尿病的胰腺癌患者的治療費用遠高於未合併糖尿病的胰腺癌患者；隨着糖尿病和胰腺癌患病率的上升，未來的治療費用也會大幅提升）來進一步支持他的觀點。

怎樣控制糖尿病和胰腺癌的發病率？如何在不降低管理質量和提高生存率的同時降低成本？都將是未來思考的重點。

代謝手術和惡性腫瘤

來自瑞典哥德堡大學的Magdalena Taube教授從外科醫生的視角，闡述了代謝手術和惡性腫瘤的關係。衆所周知，肥胖與多種惡性腫瘤的發生發展密切相關，有充分證據表明，肥胖會增加包括胰腺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、卵巢癌等在內的13種惡性腫瘤的發生風險。據美國疾控中心2014年的報告可知女性55%、男性24%的新診斷惡性腫瘤與肥胖相關。很多肥胖相關的惡性腫瘤同時與2型糖尿病密切相關[1]。

目前認爲肥胖相關惡性腫瘤的發生機制有炎症、胰島素抵抗、血管生成增加、雌激素升高等[2]。既然代謝手術有助於改善肥胖，改善代謝、減重等，那麼其是否有利於降低惡性腫瘤風險？Zhang等人的研究顯示：代謝手術後惡性腫瘤的總體風險降低44%，惡性腫瘤的死亡風險降低45%[3]。無獨有偶，一些正在進行或者已經完成的研究，如瑞典肥胖受試者（SOS）研究、Utah州隊列研究、Kaiser Permanente研究、Cleveland診所隊列（SPLENDID研究）近年來也均先後證實代謝手術確實有助於降低惡性腫瘤風險，尤其女性患者受益更明顯。

爲了進一步瞭解哪些人羣、哪種腫瘤類型將從代謝手術中受益，SOS研究進一步分析顯示，中位隨訪時間16年時，代謝手術降低了女性患者42%的惡性腫瘤風險[4];中位隨訪時間達18年時，代謝手術降低了32%女性特有的惡性腫瘤風險，其中子宮內膜癌風險降低44%[5]。肥胖和2型糖尿病的患者經代謝手術治療後，當中位隨訪時間達到21.3年時，惡性腫瘤風險可降低37%[6]；而代謝手術後實現糖尿病持續緩解（超過10年）可進一步降低惡性腫瘤風險60%；中位隨訪時間達到23.9年時，乳腺癌風險可降低28%[7]，而對於那些在基線存在高胰島素血癥的患者，乳腺癌風險可降低45%[7]。此外，SOS研究的隨訪中還發現代謝手術降低了包括惡性黑色素瘤在內的皮膚惡性腫瘤、直結腸癌以及包括淋巴瘤在內的血液系統惡性腫瘤的風險。

此外，體內脂肪量和肥胖相關的蛋白基因也直接影響胰島素水平，以及後續糖尿病/惡性腫瘤的發生發展。Magdalena Taube教授及其團隊一直在爲揭曉代謝手術爲惡性腫瘤帶來哪些獲益而努力着。

二甲雙胍是否有防治惡性腫瘤的功效？

來自牛津大學腫瘤科早期臨牀試驗組的Simon Lord教授闡述了二甲雙胍在防治惡性腫瘤方面的證據。近20年來，人們對二甲雙胍抗腫瘤的興趣在日益增長。事實上50多項流行病學研究均顯示二甲雙胍與惡性腫瘤風險降低有關。早期的臨牀研究顯示二甲雙胍具有抑制惡性腫瘤增殖的作用[8]。然而在一項招募了3649例早期乳腺癌患者的研究中，患者被隨機分配至使用5年二甲雙胍或是安慰劑組。結果顯示兩組之間在生存率無差異[9]。所以，在開展大型臨牀研究工作之前，還需要做很多準備工作，比如：二甲雙胍抗惡性腫瘤的作用機制是什麼；與實驗劑量相關嗎；二甲雙胍適合用於哪些惡性腫瘤的聯合治療。二甲雙胍防治惡性腫瘤的可能機制包括通過降糖作用減少腫瘤細胞的能量獲取、降低幾種線粒體代謝物的水平[10]、增加線粒體基因的表達等[10]。

李佛美尼綜合徵（LFS）是一種可能累及血管、神經、肌肉骨骼、乳腺、淋巴及腎上腺的最常見的遺傳性惡性腫瘤易感性綜合徵。LFS患者60歲時患惡性腫瘤的風險接近100%，這與腫瘤抑制基因p53的種系突變有關。而p53突變與氧化應激、慢性炎症、免疫失調、端粒損耗等多重惡性腫瘤促發因素相關。Wang等人的動物研究發現，在LFS小鼠模型中使用二甲雙胍治療能夠提高生存率[11]。

有證據表明，標準臨牀劑量的二甲雙胍靶向腫瘤細胞線粒體代謝，發揮抗腫瘤作用。未來還需要對二甲雙胍的受益人羣及防治腫瘤類型進行更深入的瞭解。

採訪精粹

討論會後，本刊在年會現場採訪了這場討論會的主席B. Carstensen教授。他認爲討論糖尿病與惡性腫瘤的關係分兩面。一方面是，如果糖尿病患者被診斷爲惡性腫瘤並接受治療，會發生什麼。這涉及到社會和經濟因素，與糖尿病患者的惡性腫瘤治療效果有關。另一方面糖尿病患者的惡性腫瘤發病率是多少，這是否取決於患者使用的降糖藥物。簡而言之，在過去的10~15年裡，有三類新降糖藥物進入市場，即二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制劑、胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑。

這意味着我們在糖尿病人羣中目前已經積累了15年這些藥物的使用經驗，足夠觀察與使用這些藥物相關的惡性腫瘤發病率的增加。B. Carstensen教授團隊在此次EASD年會上帶來的最新研究，覆蓋了整個丹麥人口，結果顯示與未暴露人羣相比，使用任何降糖藥物後惡性腫瘤的發生率不會增加。需要強調的是，如果只比較其中兩種藥物並只關注特定的惡性腫瘤，這樣很有可能得到虛假的結果。這是B. Carstensen教授的研究着眼於所有降糖藥物以及所有不同類型惡性腫瘤發生情況的原因。

參考文獻

1.N Engl J Med 2016; 375(8):794-8.

2.Frontiers in endocrinology 2020; 11:213.

3.Zhang et al, Obes Surg, 2020.

4.Sjöström L, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 653-62.

5.Anveden, Tanube et al, Gynecol Oncol, 2017.

6.Sjöholm, et al, Diabetes Care, 2022.

7.Kristensson F et al, JAMA Surg, 2024 Aug 1; 159(8):856-863.

8.Lopez-Bonnet, E et al, J. Clin Med, 2019.

9.Goodwin, P et al, JAMA, 2022.

10.Lord, SR et al, Cell Metab, 2018.

11.Wang et al. J Clin Invest, 2017.