Science：徐劍團隊發現，谷氨醯胺代謝轉換是紅細胞發育和相關血液疾病的關鍵

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

哺乳動物以及人類組織的發育和特化需要對代謝程序的精細調控。多能造血幹細胞經過不同的階段發育爲完全成熟的紅細胞，這種高度特化的細胞缺乏包括線粒體在內的大多數細胞器，充滿了用於氧氣轉運的血紅蛋白。紅細胞發育成熟的過程由一系列複雜的代謝過程定義，許多代謝酶的遺傳缺陷可導致紅細胞病，例如鐮狀細胞病和β-地中海貧血就會表現出特定的代謝異常。

然而，我們對支持紅細胞生成的代謝過程及其調節相關疾病病理生理學的潛力仍不完全瞭解。

2024年11月15日，聖裘德兒童醫院徐劍教授團隊在國際頂尖學術期刊Science上發表了題爲： A Glutamine Metabolic Switch Supports Erythropoiesis 的研究論文。

該研究發現，谷氨醯胺代謝轉化支持紅細胞生成，從而確定了谷氨醯胺這種氨基酸此前未知的新作用。該研究還揭示了調節谷氨醯胺代謝是治療常見紅細胞疾病（例如β-地中海貧血、鐮狀細胞病）的潛在方法，此外，谷氨醯胺與穀氨酸的比值可用於評估紅細胞疾病治療效果。

紅細胞上人體中數量最多的細胞類型，佔據成年人的成熟細胞總數的84%。衆所周知，成熟的紅細胞沒有線粒體等細胞器，這就引出一個重要問題—— 成熟的紅細胞如何處理代謝需求，以建立如此龐大的數量。

爲了回答上述問題，研究團隊系統描繪了紅細胞成熟過程中每個階段的代謝變化，以瞭解調節正常紅細胞成熟的代謝過程，以及在相關疾病中這些代謝過程可能如何改變。

研究團隊發現，一種氨基酸——谷氨醯胺的代謝發生了非常顯著的變化，在紅細胞生成的早期階段，谷氨醯胺在幹細胞中被分解作爲能量來源以滿足各種代謝需求，而在後期階段則發生了完全逆轉，細胞停止了分解谷氨醯胺，而是開始合成谷氨醯胺。

血紅素是血紅蛋白的主要成分，而血紅蛋白是紅細胞中負責攜帶氧氣的蛋白質。紅細胞的成熟取決於血紅素的產生，而血紅素在產生過程中會產生副產物銨（NH₄⁺） ，如果這些銨沒有被及時清除，就會引起氧化應激。該研究發現，紅細胞開始產生谷氨醯胺合成酶（GS），通過將穀氨酸與銨結合產生谷氨醯胺，來促進銨的清除。

這一發現影響了β地中海貧血等紅細胞疾病的治療，因爲用於治療這些疾病的藥物與紅細胞成熟改善相關。然而，由於谷氨醯胺合成酶遍佈全身，它的清除是致命的。在遺傳學研究中，極少看到有谷氨醯胺合成酶基因突變的患者，因爲該基因對胚胎髮育也至關重要，其突變會對整個身體產生影響。

通過對谷氨醯胺合成酶的條件性失活，研究團隊發現谷氨醯胺代謝紊亂和紅細胞紊亂之間的直接聯繫。這項研究表明，谷氨醯胺從分解到合成的代謝轉化過程在β-地中海貧血等各種紅細胞疾病中受損，從而引起類似於谷氨醯胺合成酶缺乏的代謝表型，其特徵可爲穀氨酸和銨水平增加，以及谷氨醯胺水平降低。

研究團隊進一步確定了谷氨醯胺合成酶的氧化是β-地中海貧血中這種谷氨醯胺從分解到合成的代謝轉化缺陷的原因。通過增加谷氨醯胺合成酶的表達，以恢復其酶活性，從而治療了β-地中海貧血。

羅特西普（Luspatercept）是一種治療貧血的紅細胞成熟劑，可用於治療β-地中海貧血，但該藥物的作用機制尚未完全闡明。

該研究進一步發現，Luspatercept治療的患者的谷氨醯胺與穀氨酸的比率增加，表明該藥物可能通過恢復谷氨醯胺水平來發揮對貧血的治療作用。這也是首次將Luspatercept這種藥物的治療效果與改善谷氨醯胺代謝聯繫起來的研究。

L-谷氨醯胺已被用於緩解鐮狀細胞病的症狀，但其作用機制也同樣存在爭議。該研究發現，L-谷氨醯胺補充劑可能是通過修復對谷氨醯胺合成酶的破壞而發揮治療效果。

除了對治療紅細胞疾病產生直接影響外，該研究還顯示，谷氨醯胺與穀氨酸比值可作爲評估紅細胞疾病治療效果的生物標誌物。

總的來說，該研究發現了從谷氨醯胺分解到合成的代謝轉換，這對紅細胞生成至關重要。該研究提出，從血紅素生物合成和其他代謝過程中吸收和解毒銨的需求導致了谷氨醯胺合成的選擇性激活，作爲生成紅細胞的一種特化的代謝適應。在β-地中海貧血中，氧化應激導致谷氨醯胺合成酶活性受損，從而導致穀氨酸和銨的積累，而增強谷氨醯胺合成酶活性可緩解這些代謝和病理缺陷。這些發現揭示一種特化的、進化保守的代謝適應，利用這一適應可能幫助減輕常見的紅細胞疾病。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh9215