驚！突變型 p53 蛋白竟能讓其他蛋白致癌

巴西里約熱內盧聯邦大學（UFRJ）和國家結構生物學與生物成像科學技術研究所（INBEB）的一項研究揭示了一個關鍵機制

由傑爾森·利馬·席爾瓦博士領導的這項研究，爲許多癌症發生和發展中起關鍵作用的一個過程提供了新的見解。研究結果最近發表在《通訊化學》上。

p53 是人體抗癌防禦的核心，負責調節細胞週期，還能在受損細胞惡變前觸發其死亡。然而，在超過 50%的腫瘤裡，p53 的突變破壞了它的保護作用，使其變成了癌症的驅動因素。在這項研究中，研究小組證明，突變的 p53 不但失去了自身的腫瘤抑制能力，而且還具備了破壞包括 p63 和 p73 在內的其他抗腫瘤蛋白質的能力。

藉助一種被稱作異常相變的機制，突變型 p53 誘導 p63 和 p73 發生澱粉樣聚集，形成被稱爲澱粉樣結構的有害蛋白質團塊。這些聚集體促使這些蛋白質發生致癌性轉化，導致腫瘤不受控制地生長。這項研究還表明，其他蛋白質可能受到類似的影響，儘管還需要進一步的研究來確定它們。

這些發現爲某些腫瘤爲何如此具有侵襲性這一現象提供了關鍵的新見解。它們還爲開發能夠破壞或逆轉由突變型 p53 引起的有害相互作用的靶向癌症治療方法開闢出途徑。

席爾瓦博士表示：“這一發現或許是設計針對侵襲性癌症治療方案的關鍵所在，像膠質母細胞瘤這類癌症，其中突變型 p53 發揮着主導作用。”

該團隊藉助先進的生物物理技術和熒光顯微鏡，對三種特定的 p53 突變展開了研究：常見於膠質母細胞瘤的 M237I；在肝癌中普遍存在的 R249S；以及與乳腺癌相關的 R248Q。

他們發現，這些突變中的每一種不但改變了 p53 的行爲，而且還促使 p63 和 p73 形成澱粉樣結構，進一步推動了癌症的進展。

“雖然正常的 p53 可以形成功能性生物分子凝聚物，”席爾瓦解釋說，“但這些突變體顯著加快了向固態、類澱粉樣狀態的轉變。這種轉變通過類似朊病毒的機制發揮作用，將 p63 和 p73 凝聚物轉化爲聚集體。這個過程對於理解 p53 突變是如何導致癌症發展的可能至關重要。”

令人興奮的是，該項研究還表明，肝素，一種廣泛使用的抗凝血劑，可以抑制這些有害聚集體的形成。這爲預防或逆轉突變型 p53 增強惡性腫瘤的作用提供了一種潛在的治療途徑。

“這一發現爲從根本上靶向治療癌症開闢了新的領域，其方式是通過干預 p53、p63 和 p73 的相變及聚集，”席爾瓦博士補充說。