降脂又預防心血管疾病，中等強度他汀聯合方案或更適合血脂異常人羣

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，俗稱“壞膽固醇”）達標對於預防高危血脂異常患者的心血管疾病至關重要。目前的指南推薦使用最高耐受劑量的高強度他汀作爲初始治療。

中國醫學科學院阜外醫院李建軍等撰寫述評指出了他汀應用的現實情況：高強度他汀使用不足、依從性差、存在不良反應，以及對高強度他汀的反應存在個體差異，這均導致了LDL-C控制不足，達標率低。安全、有效、依從性高的中等強度他汀+依折麥布的聯合降脂方案或爲更佳的初始降脂選擇。

儘管臨牀研究有確鑿的證據支持“最高劑量、高強度他汀”的初始治療可使LDL-C達標，但只有一小部分患者接受了高強度他汀治療，治療效果並未達到更理想的降脂目標。

文章指出，高強度他汀使用不足或沒有達到LDL-C目標有多方面的原因。

首先是患者對高強度他汀的接受意願較低。其次是治療依從性不佳。1年繼續使用他汀的概率< 54%，5年繼續使用他汀的概率< 25%。接受高強度他汀治療的依從性更差。

第三，不良反應是患者拒絕高強度他汀或依從性差的原因之一。與中等強度他汀相比，高強度他汀治療的肌肉和肝臟不良事件風險更高。同樣，新發糖尿病的風險隨着他汀劑量的增加而增加。

第四，對於相同劑量的他汀，個體反應差異很大，這種個體差異的基礎是遺傳變異、合併症、飲食和生活方式等因素。鑑於此，在高應答者中使用中等強度他汀就足夠了；而在低應答者中，即使是最高劑量、高強度的他汀也無法達到預期的效果。

文章強調，在降低LDL-C和預防心血管疾病方面，中等強度他汀聯用依折麥布的效果不遜於高強度他汀，不良反應風險更低，治療依從性更好。

他汀聯合膽固醇吸收抑制劑的治療策略是基於血液中膽固醇有兩個主要來源：胃腸道中的膽固醇吸收和肝臟中的膽固醇合成。因此，假設針對這兩種途徑的雙重靶向治療可以顯著降低LDL-C。

依折麥布是膽固醇轉運蛋白Niemann-Pick C1-like1（NPC1L1）的選擇性抑制劑，主要抑制小腸對膽固醇的吸收，也可能抑制肝臟對膽固醇的吸收。單用依折麥布可使LDL-C降低約19%。根據一項薈萃分析，與單用他汀相比，他汀聯用依折麥布可使LDL-C進一步降低15%。

SHARP、IMPROVED-IT、PL-ACS、RACING、ROSETTA-Stroke、CONNECTDES等幾項大規模臨牀研究提供了中等強度他汀聯用依折麥布用於心血管疾病一級和二級預防的證據。

RACING研究是“首個”比較中等強度他汀聯用依折麥布與高強度他汀對心血管事件預防效果的大規模臨牀研究。

在3780例動脈粥樣硬化性心血管疾病患者中，瑞舒伐他汀10 mg與依折麥布10 mg降低心血管死亡、主要心血管事件或非致死性卒中3年複合終點風險的效果不劣於瑞舒伐他汀20 mg；與單藥治療組相比，聯合治療組在1、2和3年達到1.8 mmol/L（70 mg/dl）的LDL-C目標的患者明顯更多。在高危患者、糖尿病患者、代謝綜合徵患者、經皮冠狀動脈介入治療患者和年齡≥75歲患者的亞組分析中，結果一致。

RACING研究不包括患有急性疾病的患者。未來有必要在急性心血管疾病患者中進行頭對頭研究。

ROSETTA-Stroke研究也比較了中等強度他汀聯合依折麥布與高強度他汀，關注重點是近期缺血性卒中患者的二級預防。瑞舒伐他汀10 mg + 依折麥布組的主要血管事件發生率也顯著低於瑞舒伐他汀20 mg組。此外，一項觀察性研究的結果更傾向於初始聯合治療，而不是單用他汀。另外三項韓國真實世界研究發現了類似的結果：在一級或二級預防中，與單用高強度他汀相比，中等強度他汀聯用依折麥布與複合心血管事件風險降低相關。

迄今爲止的證據支持中等強度他汀聯用依折麥布具有良好的安全性。研究表明，與高強度他汀相比，中等強度他汀聯用依折麥布治療可降低肌肉不良反應和新發糖尿病的風險。中等強度他汀聯合依折麥布的安全性與單獨使用中等強度他汀非常相似，甚至更好。中等強度他汀聯用依折麥布的肌肉和肝膽毒性風險並不大於安慰劑。

值得注意的是，在中位隨訪3年的RACE研究中，接受瑞舒伐他汀10 mg聯用依折麥布的患者因不耐受而中斷治療或減少劑量的情況明顯低於接受瑞舒伐他汀20 mg的患者（4.8% vs 8.2%）。在一項現實世界的研究中，也觀察到中等強度他汀聯用依折麥布治療依從性的改善，其中瑞舒伐他汀10 mg聯用依折麥布與瑞舒伐他汀20 mg相比，他汀停藥率顯著降低（6.5% vs 7.6%）。

越來越多的證據表明，中等強度他汀聯用膽固醇吸收抑制劑是一種有前景的初始治療策略。中等強度他汀聯用依折麥布也是《中國血脂管理指南（2023年）》推薦的核心藥物方案。

作者建議將中等強度他汀聯用依折麥布作爲初始治療選擇，以在多個人羣中實現LDL-C達標。

首先，臨牀研究和真實世界的實踐證明，中等強度他汀聯用依折麥布在降低LDL-C和心血管事件風險方面並不亞於高強度他汀。儘管迄今爲止報道的中等強度他汀聯用依折麥布與高強度他汀的頭對頭的長期隨訪研究僅限於亞洲患者，但其益處可估計適用於非亞洲患者。此外，考慮到對他汀反應的個體差異，攜帶特定基因變異的患者不僅存在於亞洲人，也存在於非亞洲人，這類患者使用高強度他汀時可能無法有效降低LDL-C，而需要替代降脂治療。

其次，中等強度他汀聯用依折麥布往往具有良好的安全性，這可以消除與高強度他汀相關的安全性問題。這對於使用高強度他汀的特定患者羣體至關重要，如老年人和器官功能受損的患者。然而，不建議中度至重度肝功能損害患者聯合用藥，因爲依折麥布存在肝毒性風險。

第三，一項臨牀研究和現實世界的研究表明，與高強度他汀相比，中等強度他汀聯用依折麥布可以改善治療依從性。由於血脂異常患者可能需要長期干預以降低心血管疾病的風險，因此堅持治療是至關重要的。

他汀強化和聯合治療都是可選的初始治療。但作者建議，中等強度他汀聯用依折麥布可在亞洲人羣或其他適當人羣中考慮使用。除了高強度他汀，也建議將中等強度他汀聯用依折麥布作爲人羣的主要降脂治療策略。

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參考資料

[1]Li S, Liu HH, Li JJ. Moderate-Intensity Statin Plus Ezetimibe: Time to Rethink it as an Optimal Initial Lipid-Lowering Strategy. Drugs. 2024 Nov 14.

[2]中國血脂管理指南修訂聯合專家委員會.中國血脂管理指南（2023年）[J].中國循環雜誌, 2023, 38(3): 237-271. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2023.03.001.

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