防皰疹還能治療癡呆？這款疫苗的意外發現引發關注！
近日，葛蘭素史克（GSK）宣佈其首款單純皰疹病毒（HSV）疫苗——GSK3943104重組蛋白疫苗在二期臨牀試驗中未能取得成功（2024年9月11日），這一消息引發了業內廣泛關注。該臨牀研究（TH HSV REC-003）採用隨機、觀察性、雙盲設計，共分兩部分：第一部分招募了18-40歲的健康志願者，第二部分招募了18-60歲患有複發性生殖器皰疹的患者，共342名參與者。根據clinicaltrials.gov的資料，該研究比較了三種候選疫苗配方與安慰劑的效果，包括是否添加佐劑的配方。研究評估了疫苗的安全性及其在預防HSV-2引發的複發性生殖器皰疹方面的療效。儘管葛蘭素史克表示研究過程中沒有發現安全問題，但候選疫苗未能達到二期臨牀的主要療效終點，未能有效減少複發性生殖器皰疹的發作。對此，公司表示：“考慮到生殖器皰疹相關的醫療需求和負擔仍未得到充分解決，該領域亟需進一步創新。”
圖 GSK皰疹病毒疫苗（HSV）二期臨牀宣告失敗
來源：https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-provides-update-on-therapeutic-herpes-simplex-virus-hsv-vaccine-trial/#
不僅僅是皰疹：單純皰疹病毒的廣泛威脅
單純皰疹病毒（HSV）主要分爲HSV-1型和HSV-2型，可以通過親密接觸傳播，是全球最常見的性傳播疾病之一。HSV-1通常在兒童時期通過非性接觸傳播，導致口腔和眼部疾病，但也可以通過性接觸傳播，引起生殖器潰瘍；2型單純皰疹病毒主要通過性傳播，是導致生殖器潰瘍的常見原因，還會增加感染艾滋病毒的風險。根據世界衛生組織的數據，截至2016年，全球約67%的50歲以下人口感染了HSV-1，而約5億人感染了由HSV-2引發的生殖器感染。大多數HSV感染者通常無症狀或僅表現出輕微症狀，但在嚴重情況下，患者可能會經歷劇烈疼痛和反覆出現的水皰。HSV一旦進入體內，就會建立終身潛伏感染，現有的預防和控制方法效果有限，雖然廣譜抗病毒藥物可以控制症狀和復發，但無法根治。目前尚無治癒方法，但接種疫苗可能是減少全球皰疹病毒感染的最佳策略。
皰疹病毒可能加劇記憶喪失導致阿爾茲海默症？
單純皰疹病毒（HSV）感染不僅會導致生殖器損傷，還可能增加患腦膜炎的風險，並給患者帶來情緒上的困擾。此外，越來越多的研究表明，HSV與阿爾茨海默病的發展有關。1979年《the Lancet》的一項研究首次指出，HSV-1（一種類型的單純皰疹病毒）可能與阿爾茨海默病有聯繫，特別是在攜帶特定遺傳標記APOE基因ε4等位基因的人羣中更爲顯著。病毒可以破壞神經系統，與神經細胞中的某些成分和受體相互作用，從而可能觸發阿爾茨海默病的發展。2008年的一項研究顯示，有HSV再激活跡象的患者，比沒有這些跡象的患者更有可能發展成阿爾茨海默病，儘管這與APOE-ε4基因沒有直接關係。2011年的研究表明，使用抗病毒藥物處理HSV-1感染的細胞，可以減少β-澱粉樣蛋白和Tau蛋白的積累，這些蛋白的異常積累是阿爾茨海默病的特徵。美國西奈山伊坎醫學院的萊勒和萊茵斯坦的最新研究發現，阿爾茨海默病患者大腦中的β-澱粉樣蛋白（Aβ）能與HSV-1病毒的一部分結合，這種結合可以幫助免疫系統更快地識別和攻擊病毒。這表明，Aβ不僅是一種病理產物，也可能是大腦對HSV-1感染的一種防禦機制。然而，在老年人中，免疫反應通常較弱，當HSV-1感染加劇時，會產生更多的β-澱粉樣蛋白。這些蛋白形成了一種粘性的網狀結構，試圖控制感染引發的病理過程，但這也可能導致神經炎症增加，進而引發神經退化和認知能力下降。
圖 抗病毒藥物能夠減少HSV1引起的與β-澱粉樣蛋白相關的酶（BACE1和nicastrin）的增加
來源：Wozniak M A, Frost A L, Preston C M, et al. Antivirals reduce the formation of key Alzheimer's disease molecules in cell cultures acutely infected with herpes simplex virus type 1[J]. PloS one, 2011, 6(10): e25152.
HSV-2病毒感染也會導致神經母細胞瘤細胞中出現與阿爾茨海默病相似的病理特徵。感染會導致tau蛋白的異常過度磷酸化和澱粉樣蛋白的大量積累，這些都是阿爾茨海默病的主要病理標誌。同時，HSV-2感染會減少澱粉樣蛋白前體蛋白（APP）的正常分解，抑制Aβ的分泌，影響細胞的健康。此外，HSV-2感染還會導致自噬過程的異常，自噬是一種細胞自我清理的機制，導致含有澱粉樣蛋白的自噬小體在細胞內積累。
圖 HSV-2感染在人神經母細胞瘤細胞中誘導 AD 樣神經變性標誌物
來源：Kristen H, Santana S, Sastre I, et al. Herpes simplex virus type 2 infection induces AD-like neurodegeneration markers in human neuroblastoma cells[J]. Neurobiology of Aging, 2015, 36(10): 2737-2747.
科學家們逐漸發現，預防細菌和病毒感染對大腦有益，嗜神經微生物，尤其是皰疹病毒，可能會引發慢性神經炎症。和單純皰疹病毒相近的帶狀皰疹病毒（HZV），也可能觸發阿爾茨海默病。世界上近三分之一的人口會患上帶狀皰疹，有帶狀皰疹病史的患者發生癡呆的風險增加。帶狀皰疹和皰疹都是由於皰疹病毒家族的病毒而發生的，會引起水皰性皮疹：但皰疹通常影響面部或口腔，或生殖器或直腸，帶狀皰疹通常影響靠近腰圍的身體一側。這兩種病毒都能夠在體內休眠併發作。2021年，美國西奈山伊坎醫學院的萊勒和萊茵斯坦使用來自行爲風險因素監測系統（BRFSS）的數據，分析評估了275名因定向障礙或記憶喪失而影響社交活動的受試者的帶狀皰疹疫苗接種情況，多變量線性迴歸分析表明，接種疫苗顯著降低了因定向障礙或記憶喪失影響社交活動的風險（p=0.03）。另一項嵌套病例對照研究採用英國生物樣本庫228,223名參與者的數據，研究發現，癡呆診斷前3年或更久確診帶狀皰疹的受試者，癡呆風險略有增加，但無統計學意義。然而，接種過Zostavax疫苗的受試者癡呆風險顯著降低。
圖 神經退行性變的相關因素
來源：Lehrer S, Rheinstein P H. Herpes zoster vaccination reduces risk of dementia[J]. in vivo, 2021, 35(6): 3271-3275.
皰疹疫苗的戰鬥：從挫折到突破
從2008年到2020年，美國推薦使用Zostavax疫苗預防60歲及以上人羣的帶狀皰疹。Zostavax是一種減毒活疫苗，但滴度比目前批准的兒科水痘疫苗高得多。不過目前，Zostavax 疫苗已在美國停產，美國自2017年起推薦50歲及以上人羣以及19歲及以上免疫功能低下的患者接種Shingrix疫苗。Shingrix是一種重組疫苗，包含水痘-帶狀皰疹糖蛋白E抗原和佐劑，需分兩劑接種。Zostavax 和 Shingrix 都能引發T細胞依賴的免疫反應，但它們的保護效果有顯著差異。對於60歲及以上曾感染水痘或帶狀皰疹的患者，Zostavax在降低帶狀皰疹風險方面的有效性略高於50%，且這種活疫苗的保護作用會在大約5年後減弱；Zostavax的優勢在於只需接種一次。相比之下，Shingrix的有效性超過90%，並且不同於Zostavax，它對免疫功能低下的患者也安全有效。Shingrix需要接種兩劑，且提供的保護可持續約七年。美國疾病控制與預防中心（CDC）現在建議，曾接種過Zostavax的人也應接種Shingrix。
圖 SHINGRIX疫苗需在使用前將凍乾的gE抗原成分與提供的AS01B佐劑溶液混合
來源：https://gskpro.com/content/dam/global/hcpportal/en_US/Prescribing_Information/Shingrix/pdf/SHINGRIX
然而，HSV疫苗研發面臨着更多技術挑戰。首先，疫苗需要引發複雜的免疫反應，包括抗體反應和細胞免疫反應。中和抗體對於預防感染至關重要，而適應性細胞免疫對清除病毒有關鍵作用，因此這兩者的協調使疫苗設計更加複雜。其次，HSV感染的免疫反應可能是基於組織特異性的，不僅僅體現在血液中，因此疫苗需要在感染部位如粘膜產生有效的免疫反應，這在技術上具有很大的難度。此外，雖然HSV抗原的保守性爲開發具有廣泛效力的疫苗提供了機會，但同時也意味着需要找到對HSV-1和HSV-2均有效的共同抗原。對於預防性疫苗，臨牀試驗的目標不僅是完全預防感染，還可能需要設定一些更容易實現的指標，如減少與生殖器皰疹相關的症狀。不同人羣（未感染者和已感染者）可能需要不同的疫苗策略，進一步增加了開發的複雜性。最後，在低收入國家進行臨牀試驗雖然重要，但也面臨基礎設施不足和資源短缺等現實挑戰。
目前，全球尚無針對HSV-2的疫苗，製藥公司在積極推進單純皰疹病毒疫苗的研發。儘管GSK3943104重組蛋白疫苗沒有取得成功，另一公司Moderna正開發一款基於mRNA技術的疫苗mRNA-1608，目前正在美國進行I/II期臨牀試驗。BioNTech也在2022年12月啓動了其HSV疫苗BNT163的首次人體I期試驗。這是一種編碼三種HSV-2糖蛋白的 mRNA疫苗，有助於防止HSV細胞進入和傳播，以及抵消HSV的免疫抑制特性。
圖 Moderna 的潛伏性與公共健康疫苗：單純皰疹病毒疫苗（mRNA-1608）
來源：https://s29.q4cdn.com/435878511/files/doc_downloads/program_detail/2022/HSV-(05-04-22)
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