補體罕見病有藥可用之後：如何真正惠及患者？
21世紀經濟報道記者 韓利明 上海報道
“罕見病”是發病率極低、患病總人口數極少的疾病，世界衛生組織將罕見病定義爲患病人數佔總人口0.065%到0.1%的疾病。《2024中國罕見病行業趨勢觀察報告》（下稱“《趨勢報告》”）顯示，在全球，目前已知的罕見病超過7000種，然而僅有不到10%的疾病有已批准的治療藥物或方案，很多罕見病面臨着無藥可用的難題。
中華醫學會腎臟病分會候任主任委員、復旦大學附屬中山醫院腎內科主任丁小強教授在接受21世紀經濟報道等採訪時表示，“罕見病的防治困難在於疾病種類多，且非常少見，不同疾病治療方法不一樣，要針對每一個病研究一種或多種藥物，是個巨大的工程。實際上，大部分罕見病是沒有什麼特別的治療方法。”
“補體作爲發病的一種機制，引起的不是某種疾病，而是某類疾病，和補體相關的罕見病數量非常多。因爲知道是什麼原因引起的，可以針對補體進行治療，也有比較多的藥物在罕見病治療中取得較好的效果。”丁小強教授補充，“補體抑制劑在補體相關的疾病，尤其是補體相關罕見病治療裡可以說是開創性和突破性的進展。”
在我國《第一批罕見病目錄》中，非典型溶血性尿毒徵（aHUS）、陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）、全身型重症肌無力（gMG）、視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）等補體相關罕見病已被納入其中。
近年來，針對越來越多的罕見病，涌現出針對不同靶點的補體抑制劑，應用範圍不斷擴大。部分罕見病患者“無藥可用”的難題得到一定程度的緩解，但診療規範、藥物可及性等問題仍需進一步重視，以保障罕見病患者切實“有藥可醫”。
不斷拓寬診療領域
據悉，補體抑制劑藥物最開始應用於血液性疾病PNH。PNH是一種極爲罕見的血液系統疾病，其發病率在西方國家爲（1～2）/100萬人口/年，標化人口爲1.3/100萬人口/年。
《陣發性睡眠性血紅蛋白尿症克隆篩查及補體抑制劑治療監測中國專家共識（2024年版）》（下稱“《PNH專家共識》”）顯示，PNH雖然是一種良性疾病，但在傳統的治療手段下，患者10年總生存（OS）率僅70.7%～77.6%，生存率及生活質量亟待提高。
目前，通過補體抑制劑抑制補體激活成爲PNH的重要治療策略。國內已獲批用於治療PNH的補體抑制劑包括依庫珠單抗、可伐利單抗和伊普可泮。其中依庫珠單抗在國內獲批用於治療成人和兒童PNH，可伐利單抗用於未接受過補體抑制劑治療的PNH成人和青少年（≥12歲）患者，伊普可泮用於治療既往未接受過補體抑制劑治療的PNH成人患者。
“依庫珠單抗爲第一代PNH補體抑制劑，直接靶向PNH發病機制下游補體，從臨牀試驗數據和真實世界數據，均可發現該藥物的使用改變了患者的自然病程。”北京協和醫院血液內科主任醫師韓冰教授向21世紀經濟報道等介紹。
“患者臨牀表現方面，溶血性貧血得到很好的控制，相應的併發症，例如腎功能損害、血栓形成、肺動脈高壓等問題都迎刃而解，患者從原來五年死亡率35%變成跟正常人一樣。”韓冰教授補充，“同時，該藥物可以給妊娠的女性和哺乳期的女性使用，給準媽媽們帶來了生育希望。”
PNH之外，補體抑制劑也被應用於部分罕見病的診療。丁小強教授表示，“非典型性溶血性尿毒症綜合徵（aHUS）發病急且嚴重，有接近三分之一到一半的患者需要做透析治療。自從發現這類疾病和補體有關，用抑制補體的藥物進行治療，超一半患者的腎功能在短期內好轉，長期治療半年到一年，大部分患者的腎功能都有明顯的好轉。”
“人體免疫系統包括細胞和蛋白質，抗體之外，補體是一類非常重要的免疫相關蛋白質。它可以在疾病早期，比如細菌和病毒侵入人體後，補體可以立即激活並殺死細菌和病毒；也可以在抗體激活後補體再激活，所以補體有經典、替代以及凝結素三個不同的途徑來激活。”丁小強教授解釋，不同的途徑激活在疾病不同階段所起的作用不一樣。
公開資料顯示，目前已有兩種靶向補體的藥物獲得FDA批准用於aHUS治療，使其成爲aHUS標準治療方案。研究顯示，與傳統血漿置換治療相比，靶向治療可使1年內達ESRD的成人患者比例從50%降至6%～15%。
在罕見病之外，靶向補體治療領域也在持續擴大。阿斯利康中國醫學事務部負責人楊海英向21世紀經濟報道表示，“臨牀研究發現，腎臟病對補體比較敏感，大家往腎臟疾病方面考慮比較多，例如IgA腎病這種在我國發病率相對較高的非罕見病。未來補體相關療法會往哪些疾病領域走，還是更多會考慮疾病的發病機制，以及患者的需求。”
如何真正做到“有藥可醫”？
針對性的靶向藥物問世後，提高診斷效率、及時治療、規範用藥、讓藥物切實“惠及”患者顯得尤爲重要，但在這過程中仍有多重堵點尚待打通。
韓冰教授直言，PNH的確存在診斷困難的問題，“因爲是罕見疾病，平常見的少，不太容易得到警覺，尤其是對於PNH罕見表現，臨牀醫生有時候也難以鑑別。此外，若病人就診於其他科室，也可能造成漏診、誤診。”
事實上，面臨診斷難題的並非僅有PNH，從“比罕見病患者更加罕見的，是診療罕見病的醫生”這一業內傳言可見一斑。補體相關罕見病的診斷流程繁瑣且複雜，若不能及時診斷和治療，可能會導致嚴重的後果。
“患者治療的早晚和疾病癒後還是有關係的，越早治療器官損害越輕。如果任由疾病發展，到了後期病人出現中末器官損害，比如出現腎衰或者出現門脈高壓消化道出血，脾功能亢進導致出現腹水，這時再用藥造成的損害是很難彌補的。”韓冰教授強調。
罕見病患者常常需要長期規範用藥，楊海英解釋，“推動患者登記研究，我們希望通過更多患者數據，幫助臨牀醫生制定、完善疾病的診療路徑，進而讓患者長期獲益。在醫療體系中，我們也希望能夠幫助醫生、醫療決策者真正認識到創新藥物，從機制上解決一些罕見病的診療難題。”
用藥之後的監測也至關重要。《PNH專家共識》指出，所有的補體抑制劑都需要長期甚至終身使用，其監測過程漫長而複雜。儘管以依庫珠單抗爲代表的第一代補體抑制劑取得了很好的療效，但如何及時判斷補體抑制劑效果不佳的可能原因，監測突破性溶血（BTH）和血管外溶血（EVH）等尚無相關的共識或指南。
在罕見病領域，藥物可及性一直是一個核心問題。阿斯利康中國罕見病事業部負責人胡軼清向21世紀經濟報道表示，“過往五年中，各省頭部醫院臨牀專家對於罕見病的診斷和治療的熱情，得到很大的提高。同時各家醫院行政管理層在國家衛健委鼓勵下，對於罕見病的質控體系搭建也投入了非常多努力，一些罕見病的診療體系搭建也逐步在完善中。但這個過程中也遇到一些挑戰，例如醫保政策最後的落地情況。”
《趨勢報告》也顯示我國還未建立起系統完善的罕見病用藥保障機制，部分罕見病藥物尤其是高值藥短時間內醫保難以報銷，在家庭支付能力不足的情況下，患者面臨用不起藥、無法足量用藥困境。
此外，進入醫保目錄的罕見病藥物地方保障落地情況差距大。因藥品採購數量總數限制、藥佔比和醫保總額控制等問題，採購花費較高但臨牀需求小的罕見病藥品，給醫院藥事管理帶來較大的挑戰，這就導致進入醫保目錄的藥品無法在醫院購買。罕見病藥物的“最後一公里”難題亟待多方共同解決。
胡軼清也表示，醫保已經提高了藥物可及性，但在最終落地方面還存在困難。一方面，罕見病產品醫保落地方面，不管是速度還是力度，存在一些挑戰，希望能在各界合力下推動解決，真正惠及患者。另一方面，罕見病的醫保用藥落地還是受到了一些政策限制，例如在門特目錄和門診單列目錄上的落地。這也需要各方共同努力探索打通，讓罕見病患者切實獲益。