如何打通本土罕見病創新藥物研發路徑？

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在國內創新藥產業迅速發展的當下，罕見病創新藥的研發亟待“破局”，構建產業發展的良性生態圈，仍需各方不斷努力。

撰文丨張皓宇

2023年是罕見病領域喜訊連連的一年，時隔五年後，國家公佈第二批罕見病目錄，新增86種疾病；北京天竺探索建立罕見病藥品保障先行區，有望引進境外罕見病用藥；新一輪國家醫保談判，新增15個罕見病藥品……

然而，罕見病羣體“用藥難、藥價高、負擔重”的核心困境，仍在於治療藥物稀缺，解決這一難題，無疑需要提升我國罕見病藥物的自主研發能力。至今，我國尚無自主研發的原創罕見病藥物上市[1]，不過，這一局面正有所改觀。

在研藥物中，北海康成主導、藥明生物賦能合作開發的CAN103，作爲原創的戈謝病酶替代治療藥物，已進入臨牀試驗後期階段；在此基礎上，雙方致力構建國內首個研發酶替代治療方案的平臺，填補相應空白。北海康成創始人、董事長兼CEO薛羣博士向“醫學界”介紹，該藥物2期臨牀試驗覈心部分已完成患者入組，有望在今年實現我國自主原創罕見病藥物的本土化生產。

本土罕見病藥物創新亟待“破局”

罕見病藥物又被稱爲“孤兒藥”，其研發難度是顯而易見的，每個單病種往往病情複雜、符合入組條件的患者數量有限，研發週期長、前期投入大。但縱觀海外，藥企對罕見病藥物研發一直有較大動力，成爲創新藥領域的重點方向，並隨着生物製藥技術的不斷髮展，已成爲引領產業升級的重要突破口。

據統計，2018-2022年內，美國食品藥品管理局平均每年有49個新藥批准上市，其中孤兒藥有26個，佔近50%，歐洲藥品管理局審批上市的孤兒藥則佔獲批藥物的35%[2]，發展勢頭強勁。

近十餘年，中國創新藥產業有了長足發展，正在迎來從“引進來”到積極“走出去”的拐點。公開報道顯示，2022年，我國創新藥海外授權交易44起，是2021年的2倍；2023年上半年，我國1類新藥獲批超20個，數量超去年全年[3]。更令人振奮的是，醫藥產業的創新發展正在得到國家的日益重視。

最近，全國政協經濟委員會副主任畢井泉多次公開談及“全鏈條支持生物醫藥創新”，鼓舞醫藥人要領會近期中央經濟工作會議“打造生物製造等若干戰略性新興產業”、“生命科學等未來產業新賽道”的指示，體現出中央把生物醫藥產業提升到前所未有的高度，寄予了極高的期望[4]。

形勢固然可喜，但目前我國的醫藥研發管線偏同質化、“擁擠”在腫瘤等領域的熱門靶點[5]，也是比較突出的現象。相比之下，罕見病藥品的本土創新依然處在“蓄勢”階段，發展速度尚難滿足廣大罕見病患者的渴望。

目前國內已上市的罕見病藥物，仍然以跨國藥企引進、國內藥企合作引進和藥物仿製等爲主，2018-2023年5月批准上市用於治療第一批罕見病目錄中的治療藥物只有2個爲1類創新藥，且均爲國際製藥公司以國際多中心臨牀試驗設計申請獲批[2]。

對此，我國發改委、衛健委、藥監局等持續出臺罕見病藥物研發的支持政策，2021年以來尤爲密集：在“十四五”生物經濟、醫藥工業發展規劃等宏觀綱領中，提出對罕見病藥物的研發激勵、減稅優惠等措施；在修訂的《藥品管理法實施條例(徵求意見稿)》中，規定罕見病新藥可享有不超過7年的市場獨佔期；藥監局藥審中心則對罕見疾病藥物研發、臨牀研究、疾病自然史研究、去中心化臨牀試驗等環節相繼發佈了更具體的指導原則。

中國罕見病聯盟執行理事長李林康對政策環境的變化深有體會。中國罕見病聯盟2018年由國家衛健委醫政醫管局同意成立，這一年也正值國家《第一批罕見病目錄》發佈。此後，李林康感受到，罕見病羣體在黨和國家的日益關心下，生存與診療現狀正在發生質的改善，如脊髓性肌萎縮症（SMA）、法佈雷病等羣體，已實現“國內無藥-藥物引進上市-納入醫保”的藥物可及路徑，讓跨國企業看到了通過市場形成投資閉環的可能；而鼓勵研發的政策，如罕見病原研藥物優先審評審批、可享市場獨佔期等規定，是對本土從事罕見病新藥創制行爲發出的一個積極的信號。

“2024年，我們對中國罕見病創新藥的蓬勃發展應有更大信心。”李林康向“醫學界”表示，在與國外罕見病組織、同道的交流中，近年來能感受到，他們會對中國的一些支持政策十分羨慕，國家對罕見病保障、藥物研發的支持力度，一些方面在全球已從‘跟跑’向‘領跑’轉變，“這要感謝黨和政府的充分重視，作爲從業者，更深刻感受到肩上的責任。”

而罕見病用藥的本土創新研發，不僅能實現技術突破、讓相應疾病的患者受益，更有助於產業環境、醫療保障體系的優化。李林康指出：“現在國內罕見病患者的用藥，仍然以境外創新藥、國內仿製藥爲主，如果沒有構建從研發到上市的閉環製藥體系，那麼一款藥品的真正成本，對決策者及市場來說，永遠是不透明的，患者只能看到某款藥很‘貴’，但在研發階段究竟需要多少投入，大家都不知道，在定價等方面難免受制於人。”

例如，一提到罕見病“用藥貴”、“天價藥”，映入公衆眼簾的常常是酶替代治療藥物，主要應用於溶酶體貯積症羣體，涵蓋戈謝病、龐貝病、法佈雷病等。患者自出生起因缺失特定的酶，往往多器官受累，可危及生命。

華中科技大學同濟醫學院兒科學系主任、同濟兒童醫院院長羅小平教授向“醫學界”指出，以戈謝病爲例，酶替代療法是標準治療方法，可特異性地補充患者體內缺乏的酶，顯著改善患者的內臟和血液學指標，緩解骨痛，維持正常發育，且越早治療，效果越好。

但這類藥物均定價不菲，年治療費用逾百萬元甚至更高，普通家庭難以負擔。目前，全球有25款治療相應疾病的酶替代療法藥物，我國尚無這方面的原研藥，但從製藥工藝與技術而言，本土醫藥產業已具備了基礎的生產條件。那麼以中國的環境，開發這樣一款藥物，究竟需要多大的投入？如何探求更合理的定價及保障方式？

回答這些問題，正是戈謝病本土治療方案CAN103的最大意義。

10餘年後，爲同一個羣體再出發

“研發CAN103，希望能夠爲中國罕見病生態的頂層設計‘量身打造’酶替代治療藥物開發平臺，並印證怎樣的回報，才能保證這一產業鏈持續、健康地發展，爲罕見病創新本土藥企面向包括國內的全球市場佈局和發展探路。”薛羣博士向“醫學界”表示。

研發初心，還來自薛羣博士與中國戈謝病羣體近二十年的淵源。

1991年，世界上首款酶替代治療獲FDA批准上市，用於治療戈謝病患者，全球生物製藥技術掀開了新的一頁。其第二代產品Cerezyme（通用名：Imiglucerase），也是首款進入中國的酶替代治療藥物，於2008年在國內上市，讓中國戈謝病羣體看到了生的曙光。

當時，負責開拓Cerezyme中國市場的，正是薛羣博士。在多方努力下，繼格列衛之後的全國第二個公益贈藥項目誕生，戈謝病病友可以通過中華慈善總會向企業申請贈藥，不過，贈藥的名額有限，至今，“有藥難及”仍是許多戈謝病患者尤其是成年患者的處境。

戈謝病病友會負責人王軍向“醫學界”介紹，目前戈謝病有兩款酶替代治療藥物在國內上市，由於年治療費用較高，且均未進入國家醫保目錄，根據此前的調研，僅有約兩成病友能夠足量用藥，而且都是體重較輕的兒童患者，藥費較低；約有四成的病友，從未用過任何藥物。

最讓王軍憂慮的是，隨着全國將統一各省醫保待遇清單的推行，部分省市保障政策有可能調整，波及已用藥的病友們。

不久前，戈謝病的另一款國產首仿藥被納入了最新國家醫保目錄，這是一種用於成年患者的神經酰胺類似物抑制劑，尚未落地進院。“病友們都很高興，盼望着能有更多用藥選擇，大家也都在關注着國內酶替代藥物CAN103的研發，經常有病友向我詢問目前的進度、能否入組等，讓酶替代治療有本土藥物可選。”王軍告訴“醫學界”。

10餘年後，北海康成團隊與包括藥明生物在內的各合作單位又一次爲中國戈謝病病友的藥物可及而努力。研發過程並非一帆風順，薛羣博士向“醫學界”列舉了一些挑戰。

“酶在體外有活性與在體內有活性是完全不同的概念。”他強調，要想讓它起效，需要對糖原進行修飾，使其能夠進入巨噬細胞，才能發揮作用，具體方案需要不斷探索；從細胞培養到最後收穫蛋白，需要約100天左右，相比其他細胞培養工藝，流程變得很長，不可控因素大爲增多，容易失敗，對生產工藝的要求也就更高；酶的檢測方法、存放等也十分複雜。

在工作推進中，罕見病的特點常常會引發意想不到的問題。例如，常見病用藥，各臨牀階段有一定的間隔，而對罕見病患者來說，受病情影響，可能需要從1期臨牀不間斷地用藥到3期臨牀，又基於目前生物藥異地生產政策的規定，對藥品的成熟化生產工藝、產能供應提出了很高的要求，需要更具針對性地展開安排，生產方也希望政策層面未來能考慮罕見病藥物生產的特殊性。

在層層突破後，這一藥物的開發已有了實質性進展。臨牀研究與北京協和醫院合作開展，2022年7月，完成1期臨牀首例患者給藥；2023年1月，完成2期首例患者給藥；10月，完成2期臨牀試驗覈心部分的患者入組。

根據此前研討會公佈的信息，基於前期的設計和研究終點，目前能夠得到試驗預期結論，同時有充分措施保護患者安全和利益。CAN103研發團隊，有信心爲病友們在2025年帶來這款唯一的本土酶替代藥物。

貫徹“以患者爲中心”理念

在罕見病藥物研發層面，“以患者爲中心”的理念既是全球近年來的趨勢，也是國內相關行業討論的熱點。國家藥監局藥審中心也多次出臺文件，對罕見病患者如何參與藥物研發、臨牀試驗、自然史研究等進行指導，並於2023年末啓動“CARE計劃”——“以患者爲中心進行罕見疾病藥物研發”試點行動，鼓勵患者全程參與藥物研發的項目立項、臨牀試驗啓動、關鍵研究前、上市申請前、上市後研究等全部階段。

“這需要政府部門、患者、行業組織、企業等各方增進信任與協作，共同提升能力與認知。”北京病痛挑戰公益基金會創始人、副秘書長王奕鷗深耕患者組織工作10餘年，向“醫學界”分享了自己的的思考，“企業、醫生不應僅僅將患者視作臨牀試驗招募的對象，或僅限於改善患者參與試驗的條件，在藥物研發的籌備階段、臨牀試驗的設計階段等全過程中，都應該重視患者參與。”

她同時強調，患者羣體也要不斷增強相關的知識儲備，這實際上對患者組織提出了更高的要求。“在引導與管理患者高效參與藥物研發的過程中，患者組織應承擔起銜接各方的核心職能，收集患者需求，清晰項目目標，與患者溝通合理預期，表達患者合理訴求，而這首先需要患者組織自身在管理能力、疾病認知、科研素養等方面具備良好基礎。”

推動一款創新藥從無到有的誕生，患者組織還可以開展更多工作，王奕鷗特別提到了疾病自然史研究。疾病自然史是指在未做干預的情況下，疾病從發生到進展、預後、轉歸的全過程；預先設計的疾病自然史觀察性研究，有助於識別疾病發展中敏感且重要的變化因素，從而在新藥研發的各階段發揮重要作用。而患者組織可以充分發揮深入聯結社羣的優勢，提升自然史研究的廣度、深度與有效性。

北海康成正積極推進多條自主創新產品管線的研發，探索與醫院和患者一起開展針對性自然病史研究，邀請患者參與有效性指標的制定和驗證；在臨牀試驗中，從設計階段就認真傾聽患者、患者組織的意見，併爲患者的診療、訪視、檢查解決困難，適度安排靈活的隨訪方案。

王軍對CAN103研發過程中的參與有着深刻印象。在設定臨牀試驗的入組標準時，戈謝病病友會在討論中發現，招募條件是18歲以上且不能切除肝臟、脾臟的患者，但國內的現實是，因爲早先很多患者無法用藥，在青少年階段就因病切除了肝臟或脾臟，導致符合條件的成年患者會非常少。

病友組織向設計方積極反饋了這一問題。後來王軍發現，再進行入組招募時，年齡放寬到了12歲以上，“這樣招募患者就更容易一些，能夠保證臨牀試驗的更順利進行。”

薛羣博士向“醫學界”強調：“公司目前正在開展的4個臨牀項目共已入組超過200位受試者，他們背後是200多個家庭，參與的全過程，也是罕見病患者對我國罕見病醫藥事業的巨大貢獻。我們彼此不僅是藥物提供方和受試人羣的關係，更是夥伴關係。”

構建良性生態，仍需系統發力

“打造罕見病醫藥創新良性生態圈”，是近些年罕見病醫藥產業熱議的又一個關鍵話題。

以患者爲中心，決策者、醫院、科研機構、藥企、行業組織等相關方，如何能形成正向合力，克服罕見病醫藥創新面臨的一項項阻礙，推進本土藥物創新，時刻考驗着每一位從業者。

全國政協經濟委員會副主任畢井泉對發展生物醫藥創新產業，多次公開談到“六方面同向發力”，比較全面地論述了推動舉措，包括增加基礎投入、促進科技成果轉化、改革創新藥定價辦法、完善藥品審評審批制度、發揮醫保作用、推進創新藥入醫院等。

其中，他強調生物醫藥產業發展必須落實專利保護和數據保護制度，並對創新藥定價形成機制有着重剖析，指出新藥研發難度大、週期長、投入多、失敗率高，對這類高風險投資應當允許有高回報，“唯有如此，才能吸引科學家勇於源頭創新，吸引投資者支持源頭創新。”[4]

在第十五屆健康中國論壇上，畢井泉對中辦國辦日前印發的《浦東新區綜合改革試點實施方案（2023－2027年）》依照有關規定允許生物醫藥新產品參照國際同類藥品定價，給予了高度評價，“是一個讓業界充滿希望、值得期待的改革方向。”[6]

在中國醫藥創新促進會秘書長馮嵐看來，罕見病比常見病的創新藥研發面臨着更大壓力，她向“醫學界”表示，要吸引更多投向罕見病領域的支持力量，關鍵是給足預期，無論是研究者還是資方，面對罕見病藥物研發的長週期、不確定性，難免會打退堂鼓，“這就需要可預見、有保障的未來，給到他們足夠的信心。” 由於至今爲止仍未有本土企業有全鏈條完成高值罕見病新藥研創過程的案例，CAN103將爲決策機構對於罕見病藥物開發投入成本和定價之間的關係，以及市場預期提供重要依據。這涉及到人們常說的罕見病醫藥生態圈閉環。

馮嵐指出，隨着罕見病的政策環境不斷改善，國家多部委從多個方向正在對罕見病醫藥產業的發展給予支持，基於這一趨勢，期待能儘快推進專門性、系統性罕見病相關法律法規的出臺，即業內熱議的“罕見病立法”：一方面，可以彙總目前的支持措施，一方面對鼓勵性、支持性規定進一步細化，從而給到患者、從業者、關注者更大的信心。

“有了系統的立法或統籌性政策，能讓每一個人在面對罕見病時，清晰地預見到未來的應對路徑。例如，讓患者瞭解能夠如何診療、用藥、享受保障；讓有志於研究罕見病的人士，瞭解能得到哪些支持；讓罕見病醫藥企業，在稅收減免等方面享有哪些可測算的收益等。”馮嵐認爲，專門性的法律法規，其政策支持程度與保障力度更爲顯著，對集聚更多力量，發展罕見病醫藥創新產業有決定性意義。

例如，從海外經驗來看，“市場獨佔期”的規定對激勵罕見病藥物研發至關重要。我國《藥品管理法實施條例(徵求意見稿)》中，規定罕見病新藥可享有不超過7年的市場獨佔期，那麼，針對這一原則如有更多細則頒佈，無疑能給到企業更充足的動力與研發信心。

薛羣博士也不約而同地指出，作爲企業，希望不斷完善可預期的市場環境，包括准入、市場獨佔、支付保障等環節，都與藥物研發是一體的制度設計，展望未來，“我們有信心爲更多病友帶來溫暖。”

對如何提升本土的罕見病藥物創新研發能力，馮嵐認爲，醫、研、企等相關方之間仍需要繼續加強交流、拓寬合作視野，醫藥企業既要多多關注科研動態，善於選擇優秀科研成果進行轉化，也要關注臨牀研究，“臨牀發現往往是藥物創新的源頭”。

在這方面，鏈接各方的樞紐型機構發揮着十分重要的作用。“藥物研發不是空中樓閣，基礎工作與體系建設必不可少。”李林康向“醫學界”介紹，多年來，中國罕見病聯盟積極建設罕見病綜合雲服務平臺，擴大罕見病患者註冊登記，爲開展罕見病單病種自然史研究構建大數據基礎，並已經爲全國約5萬名醫生進行罕見病診療培訓，通過舉辦行業會議、書籍編寫等，推進患者、醫生、藥企等相關方的深入交流。

李林康指出，中國罕見病醫藥產業不僅有着巨大潛力，也意義非凡。縱觀歷史，罕見病領域在病因、診療方面的研究，一次次促成了現代醫學、生物學技術的突破。酶替代療法本身就是絕好的例證，上世紀八十年代針對戈謝病治療方案的探索，讓多種溶酶體貯積症的廣大患者，都逐漸看到了可治療的曙光，也讓生物製劑藥物的生產工藝日漸成熟。

不久前，中國罕見病聯盟聯合多方發佈了“中國罕見病行動倡議2030”，在鼓勵醫藥研發的方向上，倡議加強罕見病基礎研究，建立醫生、企業、投資者溝通平臺和機制，設立研發專項，建立罕見病診療及信息化管理平臺，促進信息共享與合作等。

隨着國家第二批罕見病目錄出臺及更多支持政策的出臺，在李林康看來，倡議正在邁進現實，但最重要的是各方積極行動，時不我待。

參考文獻：

[1]俞穎慧, 廖雲鳳, 周斌. 我國罕見病藥物合作情況簡析[J]. 中國新藥雜誌，2023，32（17）： 1707-1711.

[2]楊哲萱, 李楊, 丁文俠. 中國罕見病藥物研發政策及研發現狀簡析[J]. 藥物評價研究，2023，46（10）：2076-2081.

[3]袁璐, 趙語涵. 中國創新藥發展駛入“快車道”[N]. 北京日報，2023-9-12(2).

[4]王小波, 鄧婕. 畢井泉：六方面“同向發力”　全鏈條支持生物醫藥創新[EB/OL]. 經濟參考報：http://www.jjckb.cn/2023-12/25/c_1310757055.htm.

[5]季媛媛. 國產創新藥企迎發展性“拐點”？[N]. 21世紀經濟報道，2023-7-19(12).

[6]徐婷婷, 譚琪欣. 畢井泉：推進健康中國建設，需增加有關產業和領域投資[EB/OL]. 人民日報健康客戶端：https://m.peopledailyhealth.com/articleDetailShare?articleId=31cfdb0bc6644a3bbebede9edc7502da.

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