21深度丨新冠浪潮退去，mRNA技術如何破繭成蝶？
21世紀經濟報道 記者韓利明 實習生李佳英 上海報道
1796年，英國醫生詹納（Edward Jenner）從正在出牛痘的女孩皮膚上的水泡，取出液體，接種到一個8歲健康男孩身上，世界上第一支疫苗由此誕生，詹納也被後人譽爲“免疫學之父”。
1980年，世界衛生組織（WHO）宣佈，“全球徹底消滅天花，是人類迄今唯一通過疫苗接種消滅的疾病。”2019年，WHO通過全球消滅脊髓灰質炎（脊灰）證實委員會(GCC)正式宣佈，Ⅲ型脊灰野病毒已在全球範圍內被消滅。這是繼全球消滅天花和Ⅱ型脊灰野病毒之後，世界公共衛生史上又一項歷史性成就。
傳染病是威脅人類生存和健康、阻礙社會經濟發展的重要原因之一，而疫苗接種被公認爲是公共衛生領域中最具有成本效益和降低傳染病負擔的有效干預手段。新冠肺炎疫情作爲人類近代歷史上最大的健康危機之一，疫苗同樣發揮了至關重要的作用，同時也促進了疫苗相關技術的研發及商業化發展。
“在新冠肺炎疫情中，多種不同技術路徑的疫苗均被應用於實際防疫中。其中，以核酸疫苗爲代表的新技術路徑疫苗的成功研發爲疫苗產業帶來了重要變革。新路徑下的疫苗拓寬了疫苗可預防的疾病類型，強調了其在預防醫學中的壟斷性優勢，進一步提升了疫苗在整體生物醫藥行業中的地位。”沙利文研報指出。
2020年12月初，英國政府宣佈批准使用輝瑞和BioNTech合作生產的新冠疫苗。這是全球第一個被批准上市的mRNA疫苗，也是研發上市最快的疫苗，彼時有報道稱，“這是在全球的疫苗史上從來沒有過的速度。”
而隨着疫情消退，新冠疫苗市場需求驟減，曾經因新冠疫苗迅速崛起的Moderna（莫德納）、BioNTech等跨國企業面臨收入大幅下降的困境。復星醫藥、沃森生物、康泰生物等國內企業也未能倖免。市場波動中，企業加速戰略調整，探索並拓寬mRNA技術在腫瘤免疫等領域的應用。
高特佳投資集團副總經理於建林向21世紀經濟報道記者分析，“mRNA技術以其獨特優勢將成爲疫苗發展的重點方向。面對全球競爭格局，國內mRNA企業需加速轉型，從產能佈局轉向研發創新，拓寬產品線，將mRNA技術沉澱爲長期能力，佈局帶狀皰疹mRNA疫苗等，探索基於mRNA技術的癌症疫苗以及與PD-1/PD-L1抑制劑聯用治療多種實體瘤患者的效果。”
浪潮至，mRNA技術乘風起
自從2020年新冠肺炎疫情發生以來，國內外多家企業和科研機構啓動了疫苗研發工作。沙利文研報梳理，疫情初期，中美選擇以不同的技術路徑入局，中國以安全性較高的滅活疫苗爲起點，美國則更側重於mRNA疫苗。隨着研發的推進，技術路徑逐漸豐富，中國開始着手研發mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗。
“mRNA疫苗是以病原體抗原蛋白對應的mRNA結構爲基礎，通過不同的遞送方式遞送至人體細胞內，經翻譯後能刺激細胞產生抗原蛋白、引發機體特異性免疫反應的疫苗。與傳統的滅活疫苗、亞單位疫苗和基因工程疫苗相比，mRNA疫苗具備五大優勢，分別是安全性高、研發週期短、規模化生產效率高、免疫原性強與生產成本更低。”於建林介紹。
短研發週期爲mRNA提供了加速進入市場的可能性。“輝瑞和BioNTech聯合研發的（mRNA）新冠疫苗在臨牀試驗開始後不到8個月就獲得批准。進度如此之快是因爲有多項臨牀試驗同步進行，而且沒有遇到安全性問題。”《Nature Portfolio》指出。
“確保安全是首要問題。”據於建林解釋，mRNA疫苗新冠疫苗是將攜帶病毒遺傳信息的核酸片段通過脂質納米顆粒包裹後導入人體，在人體內通過溶膜作用進入細胞質，在細胞質內轉錄、生產出新冠病毒的 S 蛋白並釋放出來，刺激人體免疫系統，進而阻止病毒感染人體細胞。因此不含有完整的病毒，不存在感染風險。
同時，mRNA疫苗因具備高免疫原性，對佐劑的依賴性有所降低。於建林進一步解釋稱，傳統疫苗研發過程中，通常需要添加佐劑來增加疫苗的免疫原性，讓人體在接種疫苗後能夠建立更有效、更持久的免疫防護。但是，佐劑也增加了疫苗的毒副作用，mRNA疫苗抗原成分在人體細胞質內合成，不需要防腐劑和佐劑，抗原純度高，不良反應少且輕微。
集衆多優勢於一身的mRNA技術被寄予厚望，資本市場也快速反應。Moderna、BioNTech和CureVac乘着風口成長爲全球mRNA三巨頭。Moderna和BioNTech的市值均曾突破千億美元。而於美東時間2020年8月14日在納斯達克上市的CureVac，上市首日股價暴漲249.38%，市值近百億美元。
從財務角度來看，開發出一款成功的疫苗也意味着贏得一場商業勝利。2020年尚處於虧損狀態的Moderna，旗下mRNA新冠疫苗在2020年12月18日獲美國FDA的緊急使用授權，隨後在2021年實現營收184.71億美元、淨利潤122.02億美元，分別同比大幅增長2200%和1733%。而對於僅有Comirnaty商業化上市的BioNTech，在2021年實現189.8億歐元收入。
mRNA疫苗市場已是一片火熱，國內沃森生物、康希諾、斯微生物等一衆企業紛紛涌入。其中，艾博生物與沃森生物聯手，共同研製的新型冠狀病毒mRNA疫苗（ARCoVax），在2020年6月正式通過國家藥監局臨牀試驗批准，成爲國內首個獲批開展臨牀試驗的mRNA疫苗。這也意味着我國mRNA疫苗躋身國際前列。
斯微生物緊隨其後，於2021年1月獲得新冠mRNA疫苗的臨牀試驗批件，成爲了國內第二款進入臨牀階段的國產新冠mRNA疫苗。艾美疫苗的mRNA疫苗也在同年3月獲批開展臨牀試驗。國內企業的研發較量逐漸拉開序幕。
mRNA一度成爲資本市場的風向標，淡馬錫（Temasek）、高瓴創投、雲鋒基金、禮來亞洲基金（LAV）等均投過手握mRNA疫苗產品的企業。擁有自研佐劑的依生生物更是成爲資本“寵兒”，2021年間獲得1.3億美元的B輪融資。
於建林指出，“新冠肺炎疫情的早期暴發其實助推了mRNA技術的應用，也點燃了業界對此技術的一個期望。國內mRNA賽道中，石藥集團、斯微生物、艾博生物、麗凡達生物、藍鵲生物、康希諾等至少十家企業正在研發mRNA新冠疫苗。這些國內mRNA賽道的企業絕大多數都是在新冠疫情這幾年快速涌現並發展起來的。”
“從全球競爭格局來看，Moderna和BioNTech兩家公司 ，擁有巨大的技術和知識產權優勢，以及它在新產品臨牀試驗所需的較長時間範圍方面的領先優勢，在未來5到10年將主導全球mRNA藥物的研發。”於建林補充。
需求落，企業增利神話難重現
隨着新冠肺炎疫情的消退，新冠疫苗市場需求萎縮已成定局，Moderna和BioNTech也都面臨收入斷崖下降的局面。在2022年全球MNC收入排行榜中，Moderna和BioNTech分別佔據第18位和第20位，銷售額分別爲193億美元和173億歐元（182億美元）。但2023年，其收入分別跌至68億美元和38億歐元（41億美元）。輝瑞2023年全年營收584.96億美元，同比下降42%。據輝瑞官方的解釋，業績下滑的主要原因包括新冠疫苗Comirnaty在內的大幅銷售萎縮。
相較於加註mRNA新冠疫苗的企業，基於腺病毒載體技術平臺、滅活疫苗等展開研發的企業似乎更是重重跌了跟頭。
2024年4月24日，疫苗行業龍頭企業沃森生物宣佈終止旗下全資子公司微達生物的重組新型冠狀病毒疫苗（黑猩猩腺病毒載體）臨牀試驗。沃森生物表示，該疫苗主要用於預防由SARS-CoV-2感染而引起的新型冠狀病毒病。由於啓動研發時間較早，主要針對當時流行的新冠病毒原型株進行抗原設計和研發。然而，新冠病毒變異之後，原有研發路徑的經濟效益和社會效益均已較低。
同爲國內疫苗行業龍頭之一的康泰生物，在2022年全年對新冠疫苗相關資產計提了減值準備及費用化處理，合計減少了公司淨利潤約8.16億元。康泰生物也在迴應媒體時表示，由於國內外新冠疫苗接種環境發生重大變化，對新冠滅活疫苗業務的相關資產做計提減值準備。
此外，對於疫情前尚處於虧損狀態、虧損逐年擴大的康希諾，新冠疫苗一度成爲其扭虧爲盈的轉折點。2021年，受益於研發的新型疫苗（5型腺病毒載體），康希諾實現了43億元的營收，同比暴增17174.82%；淨利潤增長至19.14億元，同比增長582.65%。
然而，成也蕭何，敗也蕭何。僅一年後，新冠疫苗業績消失後的一系列後遺症漸顯，康希諾的營收和淨利潤在2022年和2023年連續大幅下降，並出現大額虧損。截至目前，康希諾的新冠mRNA疫苗仍未完成臨牀試驗。
“由於疫情時期新冠疫苗需求巨大，國內佈局mRNA疫苗的企業一開始都在擴產，如艾博生物自建了4000萬劑年產能的工廠，斯微生物更是自建兩個生產工廠，堪稱目前亞洲最大的mRNA疫苗生產基地。建廠消耗了大量資金，但是卻沒有得到相應收益。”於建林向21世紀經濟報道記者指出。
從發展情況來看，曾被市場冠以mRNA疫苗明星企業的斯微生物，如今卻深陷泥潭。
2023年開始，市場已有斯微生物資金鍊緊張的傳聞。同年7月，斯微生物宣佈因外部客觀環境發生重大變化，已無新冠疫苗需求，爲降低企業運營成本，旗下天慈工廠暫停運行。斯微生物創始人李航文曾在接受媒體採訪時表示，關停工廠是斯微生物在新冠肺炎疫情後的自救措施。
“麻煩”不止於此。2023年來，李航文被限制高消費，斯微生物面臨多起勞動合同糾紛、競業限制糾紛等訴訟案件，同時與多家供應商存在糾紛，包括工程施工建設、獵頭、科學儀器等企業。企查查顯示，截至2024年6月4日，斯微生物被起訴的開庭公告數目已經多達375起。
疫情退，企業如何尋找希望
隨着新冠肺炎疫情消退，企業迫切需要進行戰略轉型，尋找下一個盈利增長點。
“監管趨嚴會使得市場集中度進一步提高、‘二八原則’也一定會在中國市場突顯，強者恆強的邏輯將逐漸得到驗證。”於建林補充，“國內疫苗行業正在重蹈此前創新藥行業靶點扎堆的內卷現象，幾乎所有疫苗大單品都準備進入諸侯格局的紛爭狀態，除了超級大單品HPV疫苗外，還包括像流感疫苗、肺炎疫苗等。”
“從研發創新方向看，聯合疫苗、多價苗、新型疫苗是未來疫苗行業發展的重要方向。”在於建林看來，對疫苗企業來講，品種是核心，“無論是整體疫苗市場還是公司的收入結構，都具有品種導向性，要在疫苗行業佔據重要地位，需要有重磅品種面世或儲備才具備持續成長性。”
在於建林看來，帶狀皰疹疫苗和RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗是少有的藍海品種，“目前國內僅有兩款帶狀皰疹疫苗獲批上市，分別爲智飛生物代理的GSK的重組帶狀皰疹疫苗‘Shingrix’，以及百克生物的帶狀皰疹減毒活疫苗‘感維’。從國內在研的帶狀皰疹疫苗管線來看，儘管競爭激烈，但其中相當部分是減毒活疫苗路線，而在使用了重組亞單位路線的疫苗中，綠竹生物的臨牀進度是最爲領先的。”
“目前還沒有治療RSV的特效藥上市，針對RSV最有效的辦法是大規模接種預防性疫苗。”於建林補充，“目前國內外已有多家企業正在研發RSV的候選疫苗。國外包括GSK、Moderna、強生、賽諾菲、阿斯利康、默沙東等知名企業。國內企業包括優銳醫藥、艾棣維欣、三葉草生物、嘉晨西海、石藥集團、沃森生物/藍鵲生物、艾美疫苗等也均在該領域進行佈局，目前正在研究的預防性疫苗包含減毒活疫苗、重組載體疫苗、重組亞單位疫苗、病毒樣顆粒疫苗和mRNA疫苗。”
在大品種佈局規劃上，西南證券研報梳理，國產HPV疫苗普遍預計將於2025年後陸續上市；康希諾13價肺炎預計2024年-2025年上市，智飛15價肺炎預計2025年後上市；百克生物的帶狀皰疹疫苗已於2023年初獲批上市；其他創新品種如RSV疫苗、諾如疫苗國內企業也在持續佈局。
沙利文研報顯示，2017年至2021年，全球人用疫苗市場規模從約277億美元增長至約460億美元，複合年增長率爲13.5%。隨着未來更多疫苗的研發和上市，預計2025年將達到約831億美元，2030年將達到約1,310億美元。全球人用疫苗市場將在民衆健康意識、傳染病治療和預防需求、消費能力增長的驅動下持續快速增長。
“品種藍海還包括幽門螺桿菌疫苗等方向。”而在品種藍海之外，於建林認爲疫苗企業還具備產品迭代藍海，“擁有創新佐劑技術平臺、重組蛋白表達平臺，在現有疫苗紅海賽道開闢藍海空間，比如針對流感疫苗賽道，雞胚工藝的裂解疫苗或亞單位疫苗是紅海。如果在技術上有所突破，就可以在市場上處於藍海地位。”
潮頭立，mRNA技術前景廣無邊
“新冠肺炎疫情前，全球疫苗市場規模約370億美元，且集中於默沙東、GSK、賽諾菲和輝瑞四家疫苗企業，市場份額約爲80%。新冠肺炎疫情後，全球疫苗市場規模一度突破1500億美元，藉助mRNA新技術平臺，Moderna和BioNTech等創新企業異軍突起，持續推動重磅創新產品研發進度，快速縮短與頭部疫苗企業的差距。”有券商分析師向21世紀經濟報道指出。
隨着新冠疫苗的研發，加速了mRNA等技術路線的應用與產研轉換，且新技術路徑下的疫苗拓寬了疫苗可預防的疾病類型。不少疫苗企業選擇藉助興起的mRNA技術平臺，增厚自身的產品線。
2024年6月1日，Moderna宣佈FDA已經批准呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗mRESVIA（mRNA-1345）上市，用來預防60歲及以上人羣出現由RSV引起的下呼吸道疾病（LRTD）。根據新聞稿，mRESVIA是首款以單劑量預充式注射器供應的RSV疫苗。這也是Moderna第二項獲FDA批准上市的mRNA疫苗。
4月17日，CDE官網顯示，石藥集團旗下呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA疫苗的臨牀試驗申請已獲受理。根據醫藥魔方數據庫，國內藥企開發的RSV mRNA疫苗多數處於臨牀前階段。目前，星銳醫藥的STR-V003在海外進展較快，已於本月啓動I/II期研究。此外，深信生物的二價RSV mRNA疫苗IN006和阿法納生物的RSV mRNA疫苗在國內進行了臨牀申報。
mRNA轉化爲一種新治療模式，造福罕見和常見病患者，但仍面臨着一系列挑戰。於建林舉例，mRNA療法需要產生高水平濃度的蛋白；mRNA療法產生的蛋白的組織生物可利用度差、血循環中的半衰期短以及載體的靶向遞送效率低；重複給藥會激發先天免疫反應，從而導致蛋白表達水平下降。
針對以上問題，於建林認爲mRNA研發企業應該在技術上進一步提升。第一，利用化學修飾的核苷來取代天然的核苷（特別是尿苷）來對mRNA序列的優化，顯著降低mRNA被先天免疫系統識別的可能，提高蛋白的表達水平。第二，基於RNA病毒的自我擴增機制，可以在細胞質中誘導自我擴增mRNA（samRNAs）序列的複製，從而降低給藥的頻率。第三，使用環形RNA（circRNA）代替線形RNA，提高mRNA的純度。第四，優化載體遞送系統，如使用脂質納米顆粒（LNP）遞送系統，細胞外囊泡遞送系統，生物模擬載體系統。
此外，於建林強調，在專利積累方面，國內與國外存在明顯的差距。國外頭部mRNA企業，在mRNA領域佈局的專利有兩千多項。國內mRNA企業在產業化進程中一定要直面專利問題。而作爲創新藥研發企業，未來在國際化進程中一定要有自己的專利池，才能更好地參與國際競爭。
mRNA技術會前往何方？隨着越來越多公司探索其應用場景，“遍地生花”的圖景正顯現於人前。於建林告訴21世紀經濟報道記者，目前mRNA技術被應用於治療性疫苗、腫瘤免疫、蛋白替代療法、再生醫學、細胞療法、代謝、心腦血管疾病等領域。
在日前舉辦的2024年度疫苗與免疫大會上，復旦大學生命科學學院教授、上海張江mRNA國際創新中心主任林金鐘也表示，“新冠變異株mRNA疫苗研發成功標誌着我們逐步掌握了mRNA疫苗技術，後續有望衍射至腫瘤藥物的應用。”
據於建林觀察，腫瘤免疫在mRNA的應用是繼疫苗之外第二多的應用領域，“頭部mRNA企業針對宮頸癌、皮膚癌、乳腺癌、肺癌等實體瘤佈局較多。然而，mRNA個性化腫瘤疫苗的技術壁壘高，需要臨牀、免疫、算法開發、化學遞送及製劑工藝等多領域的積累。因此也要求企業提高技術交叉能力，單個技術能力的突破並不足以支撐mRNA藥物開發的需求。”於建林表示。
“此外，從原料供應、工藝優化和技術迭代等多個方面入手，對全流程各環節細節精準把控，精簡業務，集中推進重點管線的臨牀進度；同時積極尋求外部合作，爲mRNA爭取從研發、轉化、生產，以及商業化推廣等各環節的助力。”於建林強調。
從預防到治療，從疫苗到腫瘤免疫，mRNA技術的潛力正被逐步挖掘。隨着新冠肺炎疫情消退，企業要如何藉助mRNA新技術從堆砌產能轉向深耕研發，搭建自身的產品線與專利池，且待新篇章寫就。