魯肅當機立斷，去找劉備。在當陽長阪（今湖北當陽境內），與劉備相遇。魯肅說明了孫權派自己來的使命，然後和劉備共論天下形勢。
接着，詳細述說孫權的情況和江東的實力，勸劉備與孫權聯合，共拒曹操。
劉備聽了魯肅的分析，決定併力抗曹。這時諸葛亮正跟隨着劉備，魯肅對諸葛亮說“我是你哥哥的朋友。”
兩人當即結下交情。
《三國演義》裡說是諸葛亮促成的吳蜀聯合，實際不是，是魯肅促成的。
劉備率部進駐夏口（今湖北漢口），派諸葛亮隨魯肅去柴桑（今江西九江西南）會見孫權。
…… ……
孫權得知曹操準備渡江東侵，召集衆位將領商議，將領們都勸孫權降曹。唯魯肅不發一言。
孫權起身入廁，魯肅跟到屋檐之下。孫權知他要單獨表述意見，就拉着他的手說：“你想說什麼？”
魯肅回答說，“剛纔觀察衆人議論，都是想讓您失誤，不足以與他們共謀大事。當今我魯肅可以迎接曹操，對於將軍來說卻不能。我迎降曹操，曹操理當送我回到故鄉，總還能做個小官，乘牛車，有隨從。而將軍您迎降曹操，將把您作如何安置呢？希望您早定大計，再莫聽取衆人的議論。”
孫權聽完，嘆息道，“這些人的主張，深深讓我失望，現在你闡明長遠大計，正與我的想法一致，這是上天將你賜給我啊！”
此時周瑜正在外地，魯肅勸孫權將他召回。
周瑜歸來，更堅定了孫權的抗曹決心。孫權授權周瑜，讓他主持戰事，任命魯肅爲贊軍校尉，幫助周瑜運謀劃策。終於在赤壁大敗曹軍。
赤壁戰後，孫權愈加倚重魯肅，把他稱作自己的鄧禹。
後劉備派人謁見孫權，請求借荊州。呂範等將領勸孫權扣留劉備，周瑜在外地，也上疏陳說此意。唯魯肅從全局考慮，勸孫權把荊州借給劉備，以孫劉聯合，共同抗曹。
魯肅說：“您（孫權）固然神武蓋世，但曹操的勢力太大了。我們剛剛佔有荊州，恩德信義尚未廣行於民衆。如果把荊州借給劉備，讓他去安撫百姓，實是上策。因爲這樣一來，曹操多了一個敵人，我們多了一個朋友。”
孫權同意了魯肅的主張。曹操聞孫權借荊州給劉備的消息時，正在寫信，震驚之下，落筆於地。
…… ……
魯肅在江東定居下來，他把家眷也遷居在吳都。
魯肅在老家的時候，就已經迎娶一妻二妾，可是，這三個女人給他生的都是女娃。
孫權知道這一情況，說你再娶兩房小妾，“移地打糧”一定是不一樣的品種。
這是一句半莊半謔的話，說過還就真那麼做了，孫權選了兩個江南的小妞給魯肅作爲“添房”的妾室，誰想到，這兩個女子又給魯肅生了女兒，南北方合水，魯肅總共有了七個女兒，犯了“七女星”！
傳說，玉皇大帝就是七個女兒——“七仙女”嘛。所以，誰家要是直勁生女娃，就說是犯了“七女星”，非要一口氣生出七個女兒，纔算罷休。
本來生過七個女兒，再要生，就是男丁了，誰想到，從此以後這五個女人，誰都無聲無息了，再沒有誰懷孕的信息。
三國時期，無子是個大事，沒聽到誰誰過繼哥哥或弟弟的兒子？那就是怕最終無子。
無子，都沒有人嗣爵。
孫權知道了這一情況，他勸魯肅再迎娶兩房小妾，興許真的能夠“移地打糧”，更換品種。
魯肅笑，說，“算了，也許我魯肅就是沒有兒子的命。”
…… ……
周瑜病危，寫信給孫權，推薦魯肅代替自己。
孫權採納了周瑜的建議，當即任命魯肅爲奮武校尉，接替周瑜統領部隊。
幾乎同時，魯肅又被被任命爲漢昌太守、偏將軍。
公元214年（建安十九年），隨孫權攻破皖城，改任橫江將軍。
在此之前，益州牧劉璋法度綱紀頹敗廢弛，周瑜、甘寧等人曾勸孫權藉機攻取蜀地。孫權就此事徵詢劉備的意見，劉備心中有自己的打算，假意對孫權說：“我與劉璋託名爲皇族後裔，希望藉助先人英靈，以匡救漢室。如今劉璋得罪了大家，我獨自心內驚懼不安，不敢聽說攻取蜀地的話語，希望您對他實行寬恕。如果這個請求沒有得到答覆，我當披散頭髮歸隱山林。”
孫權答應了劉備的請求。
然而，後來劉備卻向西進軍，圖謀吞併劉璋，留關羽鎮守荊州。孫權明白劉備的意圖後，勃然大怒，罵道：“狡猾的東西竟敢耍弄詐術！”
對劉備深爲不滿。
…… ……
劉備平定益州，孫權請劉備歸還荊州中的長沙、零陵、桂陽三郡。
劉備不肯。
孫權派呂蒙率軍進取，長沙、桂陽二郡望風歸附，唯有零陵太守郝普堅守不降。劉備得知，親自引兵五萬從成都趕回公安坐鎮，派關羽率軍三萬爭奪三郡。孫權也從秣陵進駐陸口，派魯肅率領一萬人屯守益陽，和關羽對抗。
魯肅爲了大局，邀請關羽相見，提出各自將兵馬布置在百步以外，只有將軍們各帶單刀赴會。
魯肅做出決定後，他部下將領怕出變故，勸魯肅不要輕蹈險地。魯肅毫無畏懼，他說：“事到今日，應該把話說清。劉備辜負國家，是非尚未論定。關羽又能怎麼樣呢？”
魯肅毅然赴會。
會上，魯肅數次指責關羽：“我們江東真心誠意將土地借給你們，是因爲你們兵敗遠方而來，無有立足之地。現在已經得到益州，既然沒有奉還荊州意思，那麼就只求你們歸還三郡，而你們還不從命。”
，《三國演義》塑造了“義不負心泰山重，忠不顧死何言輕”的關羽，讚頌了他“吾來日獨駕小舟，只用親隨十餘人，單刀赴會，看魯肅如何近我”的英雄氣概，而將故事的另一個主人公魯肅當成了陰險狡詐、鼠目寸光的小人。描繪了關羽只帶領十幾名親衛，便赴魯肅邀請會談，面臨危境而泰然處之，從而化險爲夷，並繼續維持孫劉同盟的故事。
史實不是這樣的。
單刀會沒有結果，雙方僵持不下，戰爭一觸即發。
時曹操進攻漢中，劉備害怕失去益州，派人跟孫權講和。
雙方議定，以湘水爲界，平分荊州。江夏、長沙、桂陽三郡屬孫權，南郡、武陵、零陵三郡屬劉備。
孫、劉休兵罷戰。
在慶祝會上，酒酣的孫權對魯肅說，“有一女子專生男丁，現已生了八丁，看來可以生出‘九連星’，你娶過來吧？”
民間傳說，有的女人專門生男孩，而且，一口氣能生出“九連星”。
魯肅笑了，說，“那，她的家主爲什麼不讓她在主家生‘九連星’？”
孫權說，“她的家主去世了。”
魯肅說，“着啊！”
魯肅的意思是，那女人的家主是累死的。
孫權看魯肅沒有什麼異議，就又說，“只是這個女子也姓魯，不過，他們的魯，炎帝彤魚氏的一支，而子敬是姬姓的魯，溯源於黃帝。故，同魯並不是一家。”
魯肅很認真地聽着孫權的話，聽完，他說，“此女子可有名字？”
孫權說，“有吧，我讓人打聽來就是。”
於是，孫權讓人打聽這個女人的名字，得知，這個女人叫魯淑。
魯肅把這個女人娶過來。不久，女人就懷有了身孕。
…… ……
魯肅知道自己女人有了身孕，在家裡舉辦了一個慶祝宴會，大醉。由此，患病不起。進而病逝，享年四十六歲。孫權親爲舉辦喪事，並參加了他的葬禮。諸葛亮也爲他舉哀。
孫權始終不忘魯肅在東吳政權創立過程中所起的重要作用。
在他稱帝登壇祭天時，他對公卿們說：“昔魯子敬嘗道此，可謂明於事勢矣。”
…… ……
魯淑生下了魯肅遺腹子，還真是一個男丁，魯淑把自己的名字給了自己和魯肅的兒子，就叫他魯淑。
魯淑長大後，歷任昭武將軍、都亭侯、武昌督、假節、夏口督，他治軍嚴整，有才幹，於274年病逝，由其子魯睦承襲爵位並統領兵馬。
…… ……
傳說：孫權病得很重的時候，一個巫師報告說：“有個鬼戴着絹的頭巾，像是已經故去的將相，大聲斥責他都不理睬，徑直走進宮裡。”當夜，孫權果然看見已死的魯肅前來拜見，衣服頭巾和巫師說的完全一樣。