在抗戰中，面對因國民黨頑固派的包圍封鎖而造成的嚴重經濟困難，向全黨發出了開展大生產運動的號召，要求邊區軍民“自己動手，豐衣足食”；抗戰後期，陳雲受命從事財經工作，積累了豐富的財經工作經驗
國共合作初期，根據規定，國民黨政府每年提供給陝甘寧邊區一大批抗日經費，這些經費和國內外的友好人士的捐贈合在一起，成了邊區政府的主要收入來源。如1939年邊區政府全年的財政收入爲880餘萬元，其中來自國民黨政府的撥款爲790餘萬元，約佔全部收入的90%。1940年爲726萬元，加上海外僑胞的捐款30餘萬元，佔邊區政府全年財政收入的一半。這極大地減輕了邊區人民的負擔，邊區各項生產事業恢復和發展得很快。
皖南事變後，國民黨政府停止了財政撥款，並對抗日根據地實行嚴密的軍事經濟封鎖，邊區外援全部中斷，日本侵略者也加大了對抗日根據地的軍事進攻力度，邊區內部又發生嚴重的水、旱等自然災害，加上隨着戰爭形勢的發展，不少國統區的進步人士紛紛來到延安，使得邊區的非生產性人員一下子激增起來，邊區老百姓的負擔由此也日趨沉重起來。陝甘寧邊區只有140萬老百姓，生產條件又不好，要負擔10萬非生產性戰鬥人員和黨政事業人員的日常支出，壓力是很大的。再加上一些徵收公糧稅款的工作人員態度粗暴和方法簡單，不少人對邊區政府的不滿情緒日益發展起來。一次，清澗縣一位農民被雷電擊死，其妻早就對公糧負擔沉重有不滿情緒，便藉機辱罵邊區政府和，被當作反革命分子押到延安受審。1941年6月，陝甘寧邊區政府在延安小禮堂召開邊區各縣縣長聯席會時，正值天降大雨。突然，一聲劇響，會場被雷電擊中，靠着柱子坐的延川縣縣長李彩雲觸電身亡。
此事很快傳開了，延安城議論紛紛。有一個老農說，雷公也不長眼睛，劈個小縣長算啥？咋沒把老毛劈死！這兩件事後來都傳到那裡，他對羣衆的不滿和怨言，給予了充分的理解。一方面，他做了耐心的工作，親自接見了那位老婦，讓當地政府給予其優待，並要求進一步調查瞭解農民負擔情況。另一方面，他說：羣衆不滿意，說明我們的工作沒有做好，罵幾句娘，有什麼不可以？老百姓有困難，國民黨又封鎖，怎麼辦？還是要自己動手，豐衣足食！於是有了“大生產運動”的發動。
對於當時的困難情形，曾指出：“我們曾經弄到幾乎沒有衣穿，沒有油吃，沒有紙，沒有菜，戰士沒有鞋襪，工作人員在冬天沒有被蓋。國民黨用停發經費和經濟封鎖來對待我們，企圖把我們困死，我們的困難真是大極了。”面對困難，是“餓死呢？解散呢？還是自己動手呢？餓死是沒有一個人贊成的，解散也是沒有一個人贊成的，還是自己動手吧”，於是他向全黨發出了開展大生產運動的號召。
大生產運動開展之初，各地反應不一。有些幹部和戰士對生產運動的重要性認識不足，認爲參加革命工作就應該到前線去打日本，只有那樣做纔是光榮的，而在後方從事生產則不很名譽。正如指出的那樣：有的女同志不願嫁經濟工作者，認爲他們不大名譽，與其嫁一個騾馬隊長，不如嫁一個政治幹事，纔算不辱沒了她。
對此，指出：在抗日戰爭的特殊情況下，“由於是農村，由於是經常被敵人摧殘的農村，由於是長期戰爭的農村，部隊和機關就必須生產。由於是分散的游擊戰爭，部隊和機關也可能生產。”又說：“爲了支持戰爭，爲了對付敵人的‘三光’政策，爲了救濟災害，就不能不動員全體黨政軍民，一面打擊敵人，一面實行生產。”“不但要組織農民生產，而且要組織部隊和機關一齊生產。”如果不進行生產，發展經濟，“我們就只有束手待斃。”因此，必須開展大規模的生產運動，發展根據地的經濟建設，才能解決這個問題。開展大生產運動，“是目前這種特殊條件下的特殊產物，它在其他歷史條件下是不合理的和不可理解的，但在目前卻是完全合理而且完全必要的。”朱德也提出，要大家做好“革命家務”。
各根據地軍民積極響應中央和的號召，普遍開展了大生產運動，最終“渡過了困難”。着名的三五九旅在旅長王震的帶領下，來到了荒蕪人煙的陝北南泥灣，大搞開荒生產運動。其他部隊也相繼開展大生產運動。在發動羣衆生產方面，陝甘寧邊區發起了“吳滿有運動”和“趙佔魁運動”，掀起工農業生產。到1942年底，邊區黨政軍學各部門經費自給率已達到一半以上，資產積蓄達5億元左右。到1944年，邊區的經濟狀況進一步好轉，財政收入中取之於民的部分只佔31%。三五九旅不僅實現了糧食和經費的全部自給，而且還積存了1年的儲備糧，做到了“耕二餘一”，並第一次向邊區政府上繳公糧1萬石。全邊區1945年僅向農民徵收公糧12萬擔。
大生產運動的意義是十分重大的。它是中國在戰爭條件下所進行的一次成功的經濟活動。大生產運動的開展，不僅大大緩解了軍民、軍政矛盾，使領導的革命力量和地區度過了嚴重的經濟困難時期而走上了堅實發展的道路，並且積累了領導生產的豐富經驗，培養了一批經濟專家和領導幹部，爲新中國建立後的經濟建設做了一些準備。
對大生產運動堅持獨立自主、自力更生的原則始終給予高度評價。認爲：封鎖這件事，除了它的消極的壞處一方面外，還產生了一個積極的對於大生產運動的成功經驗，那就是促使我們下決心自己動手，而其結果則居然達到了克服困難的目的，學得了經營經濟事業的經驗。
在黨的“七大”上，說：“我們要感謝何應欽，他不給八路軍、新四軍發餉，他這樣一困，我們就提出了是解散，是餓死，還是自己動手搞生產的問題。解散不甘心，餓死不願意，那剩下一條，就是首長負責，自己動手，發展生產，克服困難。”1958年3月，在中央政治局成都會議上，又說：“1942年嚴重得多，11月還沒有棉衣。國民黨不發錢，（我們通過開展大生產運動，）還是解決了問題。”他還說過：“我歷來感謝何應欽。1937年紅軍改編成國民革命軍第八路軍，每月有40萬法幣，自從他發了法幣，我們就依賴這個法幣。到1940年時就斷了，不來了。從此我們得自己想辦法，想什麼辦法呢？我們就下了個命令，說法幣沒有了，你們以團爲單位自己打主意。從此，各根據地搞生產運動，產生的價值不是40萬元，不是400萬元，甚至於不是4000萬元，各根據地合起來，可能一億兩億。從此就靠我們自己動手。”
直到1965年6月，在一次談話中仍指出：“國民黨斷我們的餉，斷我們40萬大洋不發。1941年冬天，天冷了，沒有棉衣，我們下命令自己想辦法，還不是一個月就解決了。”
陳雲積極響應中央的號召，親自參加到大生產運動中去，並在這一過程中獲得了領導經濟工作的豐富經驗。他在出席陝甘寧邊區政府組織的會計人員訓練班開學典禮時，號召大家要做一個“革命商人”，指出：現在革命已進入這樣一個階段，主要任務是組織人民生產，促進抗戰勝利，如果我們能解決羣衆的吃飯穿衣問題，我們就能成爲羣衆的領導者。一個革命的商人，就是一個十足的革命者。
在組織部內，大生產運動剛發動時，陳雲就積極帶頭參加積肥運動。開始時，有些人嫌髒，不願挑大糞。陳雲就主動帶頭作表率，挑起了大糞，還高興地說：“大糞是香的”。看到聽者迷惑的樣子，他耐心地解釋道：“將來把大糞去培養出新鮮的蔬菜和瓜果，不是會變成香的嗎？”消息傳出後，組織部的大生產運動紅紅火火地搞起來了。後來，陳雲深有感觸地說道：“在抗戰初期，何應欽不給我們發錢，向大家提出兩條，一是解散，一是搞生產。結果想出了辦法，開展大生產運動，大家都吃飽穿暖了。”
由於對邊區的財經工作很不滿意，曾批評說：講經濟學的，卻不能解釋邊幣和法幣。於是，派曾在白區負責黨的活動經費籌集與管理工作並取得很大成績的陳雲去領導邊區的財經工作。
1944年3月，中央任命陳雲爲西北財經辦事處副主任。由於主任賀龍主要忙於軍事工作，因而西北財經辦事處的工作實際上是由陳雲主持的。他以提出的“發展經濟，保障供給”的號召作爲財經工作的總方針，認真研究了邊區貨幣貶值的原因，在做了大量的實地調查後，認爲要從根本上解決邊區的財政經濟困難，必須從發展生產着手，同時要儘可能地把邊區生產的一些東西運出去，使進出口達到平衡，要減少票子的發行量，搞好節約。1973年6月，他在同中國人民銀行負責人的談話時還回憶說：“在延安的時候我們研究邊幣對法幣的關係，你(指喬培新，喬時任中行副行長)那時是貨幣發行處處長，崔平同志是兌換所主任，那時每星期都要開會研究鹽的價格和運費。”
陳雲十分注意保持邊區經濟的出入口平衡。當時，邊區最缺的是布匹和棉花，惟一能往外運送的東西就是鹽。陳雲曾花大力氣主抓了這項工作。那時，邊區沒有現代化的運輸工具，主要靠老百姓的毛驢。但是，由於任務大，要求急，毛驢的死亡率較高，老百姓很有意見。陳雲經過調查研究，及時進行了調整，改收運鹽代金，從而解決了長途運鹽的難題。
爲了從國統區儘量多地收購棉花，陳雲經過周密考慮，決定運用價格槓桿、大大提高棉花收購價格等經濟手段，來完成任務。這一招十分有效，不少封鎖邊區的國民黨軍隊常常是連排長親自帶整連整排士兵背棉花到邊區來，有的一夜背三趟，使我們能在短短的兩個月內就能收購到優質新棉百餘萬斤。而國民黨政府的採購計劃雖只有60萬擔，但由於開始時價格過低，卻長時間收不到棉花，不得已提價收購，仍無法完成。爲維持出入口平衡，我方則大幅度提高鹽價。開始時，國民黨還遲遲不肯就範，經不住長期嚴密封鎖，國民黨只好向邊區高價購鹽。
在金融市場動盪時，陳雲及時利用有利時機吞進黃金、法幣。如外面金價、物價上漲，法幣貶值時，邊區就提高出口貨物價格，出口黃金，買進法幣，物資暫時少進。法幣緊縮、價值提高時，邊區再將低值進口的法幣拋出，買進物資和黃金，始終掌握進出口貿易的主動權。
陳雲還十分注意從各方面研究和了解市場情況，曾多次帶領身邊的工作人員到棗園的黨中央圖書館，查閱國民黨地區發行的各種報紙、雜誌和書籍中有關西北鹽業及花紗布的產、供、銷資料，指導編印《西北鹽業資料彙編》及《西北花紗布資料彙編》二書，送解放社印刷廠各印300冊，分發有關幹部學習參考，使大家開闊眼界，增長知識。陳雲指導編印的《經濟消息》半月刊，是革命根據地鉛印出版最早的經濟報刊，主要是從訂閱國民黨統治區的各種報刊上摘選財經資料和行情變化訊息，提供業務部門幹部參閱，並送中央領導同志研究。創刊前，陳雲親到解放社查閱資料，看到有用的材料，便立刻交代採用。從1945年1月23日到9月29日，共出版了30期，開始僅印100份，後增至200份。
爲防止物價過快上漲，陳雲要求金融部門少發票子。他主張對金融秩序進行整頓，強調金融部門要爲農業、輕工業生產服務，要通過發放農貸、輕工業貸款來支持農業、輕工業的發展。他曾打過一個淺顯的比喻，說明市場對票子有一定的容量，票子發多了，生產東西少，票子必然貶值：用一滿杯子水和幾塊木頭做例子，把木塊放到水中，水就會溢出來。原來票子在市場中保持一定的平衡，你多加了票子，打破了舊的平衡，水溢出來又達到新的平衡，但水跑了，票子不值錢了。
爲防止金融部門在大發票子之後又大大減少邊幣發行，影響生產的發展，陳雲要求金融部門隨着生產發展，還是要發行一定數量的票子，貸款給工業，投資工業支持農業。結果，生產發展了，稅收增多了，票子也回籠了，財政也就隨之好辦多了。1942年票子發行增加近4倍，物價上漲也近4倍；1943年比1942年發行票子增加了13倍，物價上漲近20倍；1944年比1943年只增加了兩倍，1944年下半年物價就趨於穩定。
但是，陳雲不是一味機械地保持物價穩定。他認爲，戰爭時期物資缺乏，各國無不是採用通貨膨脹的手段，我們也不應放棄運用這一工具。邊幣在邊區內流通市場上是獨立的，但不能到邊區境外使用，不如法幣腿長。邊區流通市場中實際有邊幣又有法幣，法幣約佔65%左右。我們承認法幣的優勢，並且加以利用，手中要掌握一定數量的法幣，保證兌換給進口必需品的外商，但又不能過多，以免邊區人民承擔法幣通貨膨脹帶來的損失。國民黨政府發行的法幣有美國支持，而邊幣只靠自己的力量，因而邊幣要求穩定在物價上是不現實的。但是，爭取邊幣的通貨膨脹程度和法幣的通貨膨脹程度大體持平。在國民黨統治區黃金市場價格波動時，我們可從收進、拋出當中賺收差價，但國民黨政府規定黃金不準在市場上作貨幣流通，因此，不能抵作外匯，積存多了會影響週轉，有時還要推到敵後換貨。這些問題，如不能正確處理，就會帶來盲目性，甚至帶來損失。經過周密計算和長期考察，陳雲確定了邊幣和法幣的兌換比率，從1944年開始維持在2∶1。
爲做好金融工作，陳雲每週都要召開一次銀行工作例會。經常參加的有邊區財政廳廳長南漢宸、貿易總局局長葉季壯、西北財經辦事處秘書長曹菊如、邊區銀行行長黃亞光、土產總公司經理喻傑、貿易總局副局長範子文、西北財經辦事處工業組組長陳鬱、留美經濟學家王思華、經濟學家丁冬放、邊區銀行研究室主任蘇子仁、晉綏區的白如冰等。通過討論，集思廣益，作出決策。
陳雲在西北財經辦事處工作了一年半左右時間。他堅決貫徹黨中央的方針，創造了以發展生產爲中心的財經工作方法，取得了出色的成績，爲邊區的財政經濟建設提供了有益的經驗，得到了以爲核心的黨中央的充分肯定。1945年5月，陳雲在七大上做了一個重要發言。根據自己從事財經工作的深刻體會，提出進城後一定要保存機器，爲中國奪取政權後恢復和發展生產提供有利條件。他指出：“一到城市裡面，千萬不要把機器搞壞了，那時候機器是我們恢復經濟的本錢。如果沒有機器，我們恢復經濟就很困難。”陳雲的這一遠見卓識，得到了的高度讚揚。5月24日，在作關於七大的選舉方針時說：“陳雲同志講不要打爛機器，搞大工業我們相當生疏。爲什麼這次大會提出不要打爛機器這樣一條呢？因爲我們在這方面還沒有知識，從前沒有知識就打爛過。我們進過城，把玻璃打爛了，把機器也打爛了，因此才提出不要打爛機器的問題。”由此，認爲陳雲懂經濟，並提出在選舉時不一定要求每個人都通曉各方面的知識，通曉一個方面或幾個方面的知識就行了，把這些人集中起來，就變成了通曉各方面知識的中央委員會。在心目中，陳雲很顯然就是一個通曉財經和黨的組織工作的不可多得的重要領導人。5月31日，在作大會總結時，又說：“我當了幾十年員，過去沒有學會搞經濟這一條，沒有學會就要承認，現在就要學。陳雲同志講，進了城市不要打爛機器，這就有一個學習問題，不學會還是要打爛的。抓到機器，抓到工業以後怎麼辦？這不是一件容易的事情，是一個重要的問題。”
後來，陳雲又在總結西北財經辦事處工作經驗的基礎上，組織人撰寫了一本關於邊區財政經濟建設問題的小冊子。文章中的一部分內容經修改後，以毛的名義發表了，後來收入在《選集》中。
在西北財經辦事處的這一短暫經歷，對於陳雲來說是極爲重要的，爲他後來到東北地區負責財經工作，成功接管瀋陽，爲其他地區創造了接管大城市的成功經驗；同時也爲建國後他在長期全面負責財經工作中，取得穩定物價鬥爭的勝利以及儘快恢復國民經濟，領導資本主義工商業的社會主義改造，探索經濟體制改革，提出適合中國情況的經濟發展方針等等，打下了重要的基礎。