陳張瑾還未到達駐地，突厥兵已越過石嶺，既而圍幷州，攻靈州，轉而侵擾潞、沁二州。李靖率兵出潞州道，行軍總管任瑰駐太行。張瑾在大谷迎戰兵敗，中書侍郎溫彥博陷於突厥手中；鄆州都督張德政戰死。
接着突厥攻廣武，敗於任城王李道宗之手。突厥欲谷設擄掠綏州後，請和而去。突厥兵又打敗幷州幾縣，進入蘭、鄯、彭州等地。有時小勝，但不能盡制。不久，又侵犯原州，折威將軍楊屯將他擊敗，且發兵屯守大谷。
武德九年（626年），頡利可汗攻打原、靈，包圍涼州，進而侵犯涇、原，李靖在靈州與之交戰重白天打到晚上，突厥兵乃退。又去侵犯西會州，包圍烏城，徘徊隴、渭之間，平道將軍在秦州與之一戰，斬殺突厥一名特勒，三名大將，俘虜一千人。
突厥一般都是打贏就再深入，吃敗仗就請和，不以爲恥。同年七月，頡利可汗自率十萬人馬襲擊武功，唐朝京師戒嚴。頡利可汗兵攻高陵，尉遲敬德在涇陽迎戰，擒獲俟斤烏沒啜，殺死一千多人。
頡利可汗派謀臣執失思力入朝來窺測虛實，誇耀說：“二位可汗有百萬大軍，現在已來。”已經成爲唐朝皇帝的唐太宗李世民說：“我與可汗曾當面約和，你今日負約。當初義軍入京，你父子都跟在我手下，饋贈你們的玉帛多得不可計數。現在竟然敢派兵入我京畿，還自誇強盛。今天我先殺死你。”
執失思力害怕而請罪。蕭瑀、封德彝勸唐太宗以禮送他回去，唐太宗不許，將他囚禁在門下省，接着與侍中高士廉、中書令房玄齡、將軍周範等六人馳馬出玄武門到達渭水，與頡利可汗隔水說話，斥責他負約。
衆酋將大驚，都下馬拜。隨即唐軍大隊人馬到達，旌旗鮮亮，兵甲閃耀，部隊整肅。突厥兵大驚。唐太宗指揮大軍退而列陣，單獨與頡利可汗按轡而言。頡利可汗因畏懼唐軍，於是請和。
第二天，雙方殺白馬，在便橋盟誓，頡利可汗於是引兵退走。唐太宗詔令殿中監豆盧寬、將軍趙綽護送突厥。頡利可汗獻馬三千匹、羊萬頭，唐太宗沒有接受，只讓他們將所掠的中原人都放回來。
貞觀元年（627年），原臣服突厥的薛延陀、回紇、拔野古等部落均起而叛突厥，頡利可汗派突利可汗前去討伐，未能取勝。叛軍更盛，突利可汗輕騎逃回。頡利可汗大怒，將他監禁。突利可汗因此生怨心。同年，因下大雪，致使羊馬凍死很多，人也遭災。突厥害怕唐軍乘危來攻，於是領兵入朔州，揚言是會獵。有議臣建議責備他背約入我疆境，就此討伐。唐太宗說：“匹夫都不可以不講信用，何況一個國家？我既與他們有盟約，怎麼可以乘人之危呢？一定要他對我無禮後纔可討伐他。”
貞觀二年（628年）突利可汗向唐朝陳述遭到頡利可汗的攻擊，請求援助。唐太宗說：“我與頡利可汗有盟約，又與突利可汗結拜爲兄弟，兄弟有難不可不救，怎麼辦？”兵部尚書杜如晦說：“夷狄不講信義。我雖守約，但他們常背盟。今他內亂而擊之，是他自討滅亡。”於是詔令將軍周範駐守太原備戰，頡利可汗也擁兵窺視。有人建議修築古長城，再調百姓充實要塞。但唐太宗認爲，當時災難頻發，而頡利可汗與突利可汗不和，互相攻殺，突厥勢必要滅亡，不需要築障實塞。突厥人粗疏少謀略，頡利可汗曾得到漢人趙德言，賞識其才能，十分信任他，趙德言漸掌國政；頡利可汗又將某些政權交給各胡人部族，卻不用自己宗室中人。每年興師入侵唐朝邊境，其下屬不堪其苦。胡人秉性魯莽，多次言而無信，號令常變。此時災荒，徵收苛重，各部落均生二心。
貞觀三年（629），突厥屬部薛延陀自稱可汗，派使者來告唐朝。唐太宗詔令兵部尚書李靖攻擊馬邑，頡利可汗逃走，九個俟斤帶兵降唐，拔野古、僕骨、同羅各部以及霫、奚的君長都入朝。於是唐太宗詔令幷州都督李勣從通漠道出兵，李靖從定襄道出兵，左武衛大將軍柴紹從金河道出兵，靈州大都督、任城王李道宗從大同道出兵，幽州都督衛孝節從恆安道出兵，營州都督薛萬淑從暢武道出兵，共六總管兵十多萬，均由李靖指揮討突厥。李道宗在靈州與突厥接戰，俘獲人畜數以萬計。突利可汗及鬱射設、蔭奈特勒率領所部投降唐朝。唐軍每日均有獲勝。
貞觀四年（630年）正月，李靖屯駐惡陽嶺，夜襲頡利可汗，頡利可汗驚懼，遷牙廷至磧口。大酋康蘇蜜等人帶着隋朝的蕭皇后及楊政道投降唐朝。頡利可汗困窘，退守鐵山，兵衆還有好幾萬。頡利可汗派執失思力來唐朝，假裝謝罪，請求歸降。唐太宗詔令鴻臚卿唐儉、將軍安修仁等持節前往撫慰。李靖知道唐儉等人在突厥，頡利可汗定鬆於戒備，於是乘機襲擊，大獲全勝。頡利可汗騎着千里馬，獨身逃奔沙鉢羅設阿史那蘇尼失處，途中被行軍副總管張寶相擒獲。阿史那蘇尼失率衆投降唐朝，東-突厥滅亡，唐朝收復定襄、恆安地，開拓國境直至大漠。
唐軍將頡利可汗送到長安，向太廟祭告俘獲。唐太宗到順天樓，陳列儀仗侍衛，士民都涌來觀看。
官吏押送頡利可汗前來，唐太宗說：“你有五罪：過去你父親國破，依賴隋朝得以存立。
但當隋朝有難時，你卻一兵之力都不幫助，以致隋朝覆滅，此其一；與我爲鄰而背信侵邊，此其二；連年征戰不止，致使部落生怨，此其三；掠奪我中國人，踐踏我莊稼，此其四；許你和親而遷延逃走，此其五。我要殺你並非沒有理由，只是渭上的盟約未忘，所以不想苛責。”
於是歸還他的家屬，讓他住在太僕，官家供應食用。
思結俟斤帶領四萬人來降，頡利可汗的弟弟欲谷設逃奔高昌，後來欲谷設也投降唐朝。伊吾城之君長一向臣服突厥，將其七城入獻。即以其地設置爲西伊州。當時突厥曾遭瘟疫而死者衆多，在長城以南屍骨堆積如山。唐太宗詔令祭奠埋葬他們。並將隋末淪落突厥的漢人，派使者用金帛贖回男女共八萬人，均還爲平民。
頡利可汗不習慣住房子，常在廷中設置穹廬居住，且鬱鬱寡歡，常與家人悲歌對泣，形體消瘦。
唐太宗憐惜，任命他爲虢州刺史，因爲虢州靠山，多獐鹿等野獸，可以射獵自娛。頡利可汗推辭不去。
於是任命他爲右衛大將軍，賜給良田美宅。唐太宗說：“過去啓民可汗亡國，隋文帝不惜粟帛，大興士衆，營衛安護使之存立，到始畢可汗時漸強，卻起兵在雁門圍困隋煬帝，如今頡利可汗的敗亡，大概是他背德忘義的報應吧。”
頡利可汗的兒子疊羅支，天性純真。住在京師時，頡利可汗家的婦女們都有按級別的供應，疊羅支也享用；他的生母最後纔來，沒有供應，疊羅支就不再吃肉。唐太宗聽說，感嘆到：“仁孝是天賜的人性，是沒有華夷之分的。”
於是厚賜疊羅支，以供應他生母肉食。
貞觀八年（634年），頡利可汗去世，追贈歸義王，諡號荒，詔令其國人來葬，按照他們的禮節火化，葬於灞水之東。