最強減肥藥背後，是製藥巨頭的百年“戰爭”
人們理想中的減肥藥應該具備這樣的效果：無需努力鍛鍊，也不用餓肚子，躺着睡幾覺就能瘦。可惜人體的工作機制不像我們希望的那樣簡單。
以前的減肥產品，例如減肥茶、酵素、瀉藥、阻斷劑，要麼效果不明顯，要麼副作用過大，減肥似乎真的沒有捷徑。
2022年，特斯拉創始人埃隆·馬斯克在社交媒體被問到，爲什麼最近狀態這麼好，有什麼秘訣時，他回答道：斷食，加“Wegovy”[1]。
埃隆·馬斯克在社交媒體透露自己使用Wegovy保持狀態
這款名爲“Wegovy”的藥物在2024年也獲得了中國的上市批准，中文商品名爲諾和盈[2]。它還有一個更廣爲人知的名字，也就是這款藥的主要成分——“司美格魯肽”(Semaglutide)。
被譽爲“新一代神藥”的司美格魯肽，雖然體感上它是“橫空出世”的，但實際上，這背後是兩家制藥巨頭數十年的競爭，和一個萬億人民幣級別的超級市場。
1.這個減肥藥確實很神
很長時間以來，最有效的減肥方式都是減重手術（例如縮胃手術）——像2023年一個關於中國減重手術的研究，招募了356名平均BMI在40左右的患者，發現12個月後平均總體重減輕了約30%，92.7%的患者成功減肥。同時還改善了患者代謝、胰島素抵抗的問題，降低了心血管疾病風險[3]。
來自2021年《自然》雜誌的一篇研究顯示，減重手術的減肥效果最佳/[4]
但目前來說，手術治療並不能滿足全球的醫療需求[4]，並且許多人也不想去做手術。
減肥，尤其是對於大體重基數的人來說，並不是“自律使我自由”那麼簡單。“管住嘴邁開腿”這種生活方式和行爲的干預，對過度肥胖者來說，只能算是中等有效的療法。畢竟毅力和願望，是最靠不住的[4]。
遺傳因素影響BMI的概率估計爲40-70% / 圖蟲創意
但減肥藥的研發一直都非常有挑戰性[4]。
2021年發表在《自然》雜誌的一篇有關減肥藥物的綜述中提到，歷史上許多抗肥胖藥物在獲得監管批准後都失敗了。因爲大部分都可能出現不良心血管反應、自殺風險增加、藥物成癮或快速耐藥性等副作用。
只有少數受試者能夠在可耐受劑量下實現並維持超過10%的體重減輕，這個結果跟手術相比，就不那麼盡如人意了[4]。
這個瓶頸一直到包含司美格魯肽在內的「GLP-1受體激動劑」類藥物出現，才被打破[4]。
我們的腸道會產生數十種激素，許多激素會到達大腦受體，抑制或刺激食慾 / 圖蟲創意
司美格魯肽的原理主要是通過模擬一種天然激素——胰高糖素樣肽-1(GLP-1)來發揮作用，這種肽能跟大腦中控制食慾的受體和腸道中減緩消化併產生飽腹感的受體結合[6]。由於這些藥物需要模擬GLP-1的作用，你會發現「GLP-1受體激動劑」類藥物的名稱基本都以“xx肽”結尾。
由於影響肥胖的最大因素就是食物，使用了司美格魯肽後，大饞丫頭和小子們再看到平時最愛的炸雞、蛋糕、紅燒肉，都波瀾不驚無動於衷不想吃了。攝入的熱量減少，時間久了自然就瘦了[6]。
諾和盈適用於BMI爲27及以上的肥胖成年人，配合運動更好 / 諾和諾德官網
司美格魯肽的效果究竟有多好呢？
在一項針對非糖尿病超重和肥胖患者的3期臨牀試驗中，1961名患者經過68周，每週皮下注射一次2.4mg司美格魯肽治療後，體重下降了14.9%，而安慰劑對照組爲2.4%。並且12歲以上青少年兒童也可以使用[7][8]。
司美格魯肽背後的公司諾和諾德(Noro Nordisk)也爲此賺得盆滿鉢滿——2022年淨利潤增長16%，2023年淨利潤增長率暴增至51%，其中減肥產品銷售額21年增長率爲55%，22年高達84%[9][10]。
不過司美格魯肽這種GLP-1藥物，並不是諾和諾德的“原創”，而是另一醫藥巨頭禮來(Eli Lilly)與艾米林製藥公司(Amylin)一起研製，用來改善2型糖尿病的[11][12]。
禮來和諾和諾德這兩家公司，都以糖尿病治療聞名。禮來與諾和諾德兩家百年巨頭，其實淵源已久，羈絆頗深。
2.藥物的商戰，反應慢就死
諾和諾德和禮來的故事還要從胰島素說起。
1921年-1922年期間，加拿大的多倫多大學發現併成功提純胰島素，但由於技術上的各種原因，沒能擴大胰島素生產。1922年，禮來與多倫多大學達成合作協議，成功開發出純度更高、效力更強的胰島素。也在1923年推出了世界上首款商業化治療糖尿病的動物源胰島素產品：因蘇林(Iletin)[13][14][15]。
在胰島素被發現和大量生產之前，糖尿病是一種得了就一定會死的病 / 圖蟲創意
這時候，相較於禮來，諾和諾德還“是個弟弟”——多倫多大學把胰島素的歐洲專利權，給了位於丹麥的非營利組織北歐諾德胰島素實驗室(Nordisk Insulin Laboratory)。這個實驗室後來與諾沃公司(Novo)合併，才成了如今的諾和諾德(Novo Nordisk)[14]。
但由於外源性胰島素無法模擬我們身體中天然的生理胰島素的特性，糖尿病的控制還是需要從其他路徑入手的新藥，GLP-1藥物就是其中一種[16]。
數十年後，禮來和艾米林製藥公司於1996年聯合開發了全球首個GLP-1藥物——艾塞那肽(Exenatide)，商品名百泌達(Byetta)，且於2005年4月獲FDA批准用於2型糖尿病臨牀治療[17]。
但由於艾塞那肽是動物源（從美洲希拉毒蜥的毒液中分離出來）[18]，與我們人體天然分泌的GLP-1同源性並不高（只有53%），也因此注射後免疫反應發生率較高，例如會出現過敏、注射處紅腫等症狀[19]。
1995年，科學家首次發現希拉毒蜥的毒液中含有可以調節血糖的激素 / 圖蟲創意
同時艾塞那肽的半衰期短，不到3個小時，於是需要每天注射兩次——如此每天兩次扎針，還有不良反應，患者依從性（也就是願意按照規定治療的程度）會很差，這款藥市場推廣也因此受困[11][20][21][22]。
不過從艾塞那肽開始，人們就發現了GLP-1藥物具有潛在的減肥效果[11]。
2007年禮來的艾塞那肽在歐洲上市的時候，諾和諾德的「利拉魯肽」(Liraglutide，商品名諾和力Victoza)，正在進行3期試驗。而利拉魯肽，也就是司美格魯肽的前身，半衰期可達到11-15小時，所以糖尿病患者每天注射一次即可。
同時，利拉魯肽屬於人源，與天然GLP-1相似度高達97%，2009年利拉魯肽這個“降糖新寵”上市後就非常暢銷。2014年，利拉魯肽成爲第一個美國用於治療成人肥胖症的GLP-1藥物[4][19][23][24][25]。
2014年禮來又開始了新一輪的“軍備競賽升級”——開發了非常有競爭力的「度拉糖肽」(Dulaglutide)。單是注射次數，就從原本一週扎7次，變成一週1次，可以想象患者依從性會有多好，度拉糖肽銷售額急劇上升，甚至2020年超過了利拉魯肽[19]。
諾和諾德這邊也緊接着在利拉魯肽基礎上，於2017年推出進階版的「司美格魯肽」，並且在2018年一項涉及16個國家1201名患者的頭對頭試驗中，無論是控糖效果，還是降低體重，都打敗了度拉糖肽[26]，成爲了市場新寵。到了2019年，諾和諾德已經在全球肥胖處方藥市場中佔有56%的市值份額[27]。
GLP-1激動劑被稱爲新一代“神藥” / 諾和諾德官網
2023年諾和諾德公司營收約337億美元，同比增長31%；其中，司美格魯肽相關產品銷售額約212億美元，佔總營收的62.78%[9]。丹麥政府甚至因爲諾和諾德擴大產量，將2024年GDP增長預期上調了1.3%[28]。
3. 雙巨頭繼續壟斷，憑實力，憑運氣
如今可以看出司美格魯肽作爲減肥藥物的出現並非偶然，而是得益於過去一個世紀，尤其是最近20-30年的技術進步和積累。諾和諾德的司美格魯肽一路高歌猛進，禮來同樣也很開心。
一直沒閒着的禮來於2022年，比原計劃提前兩年上架了全球首款GLP-1和GIP雙激動劑「替爾泊肽」(Tirzepatide，商品名穆峰達Mounjaro)，用於改善2型糖尿病。雙激動劑的意思是，比司美格魯肽的GLP-1，多了GIP這個靶點，GIP也是參與血糖調節機制一種激素[29][30][31]。
禮來表示，開發一種新藥的平均成本爲26億美元，開發週期平均需10年 / 禮來官網
目前，國內已經批准了替爾泊肽用於減肥的適應症。從臨牀試驗結果來看，替爾泊肽的減肥效果上要優於司美格魯肽：
2022年發表在《新英格蘭醫學雜誌》上一項針對替爾泊肽的3期臨牀研究發現，使用替爾泊肽的肥胖或超重成人成功減去16.0%至22.5%的體重，而司美格魯肽爲15%左右[32]。
2024年7月發表於《美國醫學會雜誌》的司美格魯肽和替爾泊肽的對比研究也證實了一點——無論是減5%、10%還是15%的體重，接受替爾泊肽治療的患者減重的成功率都比司美格魯肽更高，並且二者副作用相差不大[33]。
禮來與諾和諾德在減肥藥研發領域競爭激烈 / Unsplash
於是“鈕祜祿”禮來的新藥給了諾和諾德不小的壓力，財報顯示，2023年禮來的替爾泊肽(Mounjaro)收入達到了51.63億美元，比2022年增長970%，增速遠超於諾和諾德的司美格魯肽剛上市時的表現[34][35]。
並且目前禮來還在研究更新的三靶點激動劑(Retatrutide)，2期臨牀試驗結果顯示最高劑量的情況下，48周可減重24.2%，刷新了減肥藥界的世界紀錄。同時還在研究一款口服GLP-1藥物(Orforglipron)，一天一片，減重效果約爲15％，這會吸引不少牴觸扎針的減肥人士[36][37]。
深紫色爲12mg的雷塔魯肽或瑞他魯肽，使用48周可減重24.2% / [36]
而目前諾和諾德這邊，一方面面臨着產能可能跟不上的問題，也是因爲賣得太好了，有很長一段時間司美格魯肽供不應求，甚至利拉魯肽也受到了影響。今年股價一度爲此降了7%[38][39]。
另一方面，諾和諾德還面臨着專利到期的問題——利拉魯肽的專利在中國已經過期，司美格魯肽的專利將於2026年在中國和印度過期。《自然》雜誌預測，這些藥物專利到期後，GLP-1藥物屆時價格會降至目前的1/10左右，完全是“白菜價”[10][40]。
這是製藥行業面臨着一種獨特現象，叫“專利懸崖”。也就是，由於藥物研發往往投入資金多、研發週期長，授權、市場準入限制嚴格，因此藥企都非常依賴專利壟斷來創造利潤。專利保護期屆滿後，仿製藥以更低的價格進入市場，而後導致專利藥物銷量驟降[41]。
禮來曾在2012年前後遭遇嚴重“專利懸崖”的挑戰，公司因爲幾款核心藥物專利到期受到重創，不得不通過大幅裁員、併購展開自救[42][43][44]。
平均而言，將一種新藥從早期研究引入臨牀試驗可能需要10-15年 / 圖蟲創意
同時，其他大小製藥公司對GLP-1藥物也躍躍欲試。例如輝瑞、安進和諸多中國藥企也都宣佈正在研發此類藥物[45]——減肥這個市場實在是太大太香了。
根據世衛組織的數據，2022年，25億成年人（18歲及以上)超重。其中，8.9億人患有過度肥胖（肥胖症），這意味着18歲及以上成年人中超重人數達43%。國際金融公司摩根士丹利分析師則表示，預計到2030年，全球肥胖藥物市場可高達1050至1440億美元[46][47]。
但從目前結果來看，禮來和諾和諾德依然牢牢把握這個市場的話語權。
像目前市值2000億英鎊的阿斯利康(AstraZeneca)，於2023年決定停止開發一款GLP-1和GCGR雙重激動劑——Cotadutide。根據阿斯利康2021年公佈的一項2期臨牀結果顯示，Cotadutide在降糖、減重方面的效果與利拉魯肽相近，但一天一次的給藥方式，在GLP-1藥物中的競爭力屬實不高[48]。
未來的藥王肯定是屬於GLP-1藥物的，但是來自禮來還是諾和諾德，可能還真的不好說。
參考文獻：
[1]Anna Medaris,Gabby Landsverk.(2023).Elon Musk says he used a popular weight-loss drug to get 'fit, ripped, and healthy'.BusinessInsider.
[2]國家藥品監督管理局.(2024).進口藥品 ——“國藥準字SJ20240021”基本信息.
[3]Wenhuan Feng et al.(2023).Weight loss and metabolic benefits of bariatric surgery in China: A multicenter study.
[4]Müller T D et al.(2021). Anti-obesity drug discovery: advances and challenges[J]. Nature Reviews Drug Discovery.
[5]G.A. Bray et al.(2017).Obesity: a chronic relapsing progressive disease process. A position statement of the World Obesity Federation.World Obesity Federation Position Statement.
[6]Cleveland Clinic.(2024).How do GLP-1 agonists work.
[7]FDA News Release.(2021).FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014.
[8]John P.H. Wilding et al.(2021).Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity.The New England Journal of Medicine.
[9]Novo nordisk.(2023).Annual Report 2023.
[10]Novo nordisk.(2022).Annual Report 2022.
[11]PRNewswire.(2005).Amylin and Lilly Announce FDA Approval of BYETTA(TM) (Exenatide) Injection.
[12]PRNewswire.(2010).Amylin and Lilly Seek Expanded Use of BYETTA® Along with Basal Insulin.
[13]Lilly News Release.(2024).100 Years Of Insulin.
[14]Gary F. Lewis,Patricia L. Brubaker.(2021).The discovery of insulin revisited: lessons for the modern era.
[15]Celeste C. Quianzon,Issam Cheikh.(2012).History of insulin.
[16]Chantal Mathieu et al.(2021).One hundred years of insulin therapy.Nature Reviews Endocrinology volume 17,(715–725).
[17]Lilly News Release.(2010).Amylin and Lilly Seek Expanded Use of BYETTA® Along with Basal Insulin.
[18]Julia Belluz.(2021).How a lizard’s venom inspired the promising weight loss drug Wegovy.
[19]Sten Madsbad.(2016).Review of head‐to‐head comparisons of glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists.Diabetes Obes Metab 18(4): 317–332.
[20]European Medicines Agency.Byetta Overview.
[21]國際糖尿病.(2022).從腸促胰素研發歷程看其應用前景.
[22]Lilly News Release.(2011).Lilly and Amylin Mutually Agree to End Diabetes Alliance and Transition Exenatide Responsibility to Amylin.
[23]Reuters.(2007).Eli Lilly rolls out diabetes drug Byetta in Europe.
[24]Saxenda liraglutide injection 3mg.Using the Saxenda Pen.
[25]Medscape.(2024).Antidiabetics, Glucagon-like Peptide-1 Agonists liraglutide (Rx).
[26]Richard E Pratley et al.(2018).Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial.The lancet Diabetes & Endocrinology.
[27]novo nordisk company announcement.(2020).Financial report for the period 1 January 2019 to 31 December 2019.
[28]Sanne Wass.(2024).Denmark Raises Growth Forecast as Novo Expands Output.
[29]Logan Collins, Ryan A. Costello.(2024).Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists.
[30]Lilly News Release.(2022).FDA approves Lilly's Mounjaro™ (tirzepatide) injection, the first and only GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of adults with type 2 diabetes.
[31]R. Charlotte Moffett, Violetta Naughton, (2020).Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP).
[32]Lilly News Release.(2022).Lilly's SURMOUNT-1 results published in The New England Journal of Medicine show tirzepatide achieved between 16.0% and 22.5% weight loss in adults with obesity or overweight.
[33]Patricia J. Rodriguez,(2024).Semaglutide vs Tirzepatide for Weight Loss in Adults With Overweight or Obesity.Jama Internal Medicine.
[34]Lilly Corporate Center,(2023).Annual report pursuant to Section 13 or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934 for the fiscal year ended December 31, 2023.
[35]Novo nordisk.(2021).Annual Report 2021.
[36]Jastreboff A M et al.(2023) Triple–hormone-receptor agonist retatrutide for obesity—a phase 2 trial[J]. New England Journal of Medicine.
[37]霍思伊.(2024).比“減肥神藥”更神的藥來了?.中國新聞週刊(第1135期).
[38]European medicine agency.(2023).Ozempic shortage catalogue.
[39]Anjalee Khemlani.(2024).What Eli Lilly, Novo Nordisk earnings reveal about the future of GLP-1 sales.
[40]Smriti Mallapaty.(2024).Cheaper versions of blockbuster obesity drugs are being created in India and China.
[41]國壽股權投資有限公司.(2022).跨國藥企“專利懸崖”探究.
[42]Webster P.(2017). Canada wins legal battle to set patent rules.
[43]X-MOL.(2015).併購和裁員--國際製藥業2014年回顧.
[44]Ed Silverman.(2012).For Lilly, A Steep Patent Cliff And A Negative Outlook.
[45]Bob Woods.(2023).The Bottom LineBig pharma's blockbuster obesity drug battle is just getting started, and it's headed for $100 billion.
[46]World health organization.(2024).Obesity and overweight.
[47]Morgan Stanley.(2024).Scaling Up the Impact of Obesity Drugs.
[48]Nahra R et al.(2021). Effects of Cotadutide on Metabolic and Hepatic Parameters in Adults With Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes: A 54-Week Randomized Phase 2b Study. Diabetes Care. 1433-1442.