探究胚胎髮育中腸道形成的遺傳與物理奧秘

基因是胚胎從細胞球發育成器官、肌肉和四肢的控制“開關”，但這一過程不只是與遺傳學有關，還涉及物理學——細胞活動和生長所產生的流動和力量對組織的塑造。

最近發表於《發育細胞》和《美國國家科學院院刊》的兩項研究表明，胚胎髮育過程中由基因介導的幾何形狀和力量，促成了腸道不同部分及形狀的形成，其中就包括大腸和小腸。

前格里芬藝術與科學研究生院學生哈斯里特·吉爾（Hasreet Gill）主導的《發育細胞》論文呈現了一組被稱爲 Hox 基因的發育指令是如何決定腸道形成的。

在這項研究裡，吉爾和同事把雞胚的腸道發育當作模式生物來進行追蹤；而且，Hox 基因在人類以及其他所有脊椎動物中均有發現。

“我想弄明白爲啥腸道的不同區域，從前面，也就是食管，到後面，也就是大腸，最終會呈現出不同的形狀，”吉爾說道，她和她的博士導師克利福德·塔賓（Clifford Tabin）共同撰寫了這兩篇論文，克利福德·塔賓是哈佛醫學院的喬治·雅各布和傑奎琳·黑茲爾·萊德遺傳學教授。

該研究通過與約翰·A·保爾森工程與應用科學學院的前博士後研究員西凡·尹（Sifan Yin）以及 SEAS 和 FAS 的應用數學、物理學和生物學教授 L. 馬哈代萬（L. Mahadevan）合作，把實驗和計算理論關聯了起來。

吉爾的研究是建立在先前有關 Hox 基因如何參與器官分化的工作基礎之上的。

吉爾及其同事發現，構成雞胚大腸和小腸的組織所具有的可測量機械特性，直接關係到它們最終所形成的形狀。例如，她發現，形成小腸絨毛的組織，其剛度參數與塑造大腸內壁的組織不同，大腸內壁形成了更大、更平、更淺的褶皺。

爲了測試所有這些機械差異所帶來的後果，該實驗室藉助於與馬哈代萬實驗室的長期合作。包括尹在內的成員進行了理論和計算分析，以確定由差異生長產生的物理力對器官形狀的影響。

長期以來，人們都知曉 Hox 基因是爲包括腸道在內的不同器官如何進行劃分和成型奠定基礎的指令。但這個過程具體是如何進行的，一直是個謎團。

爲了解決這個問題，吉爾及其同事重新審視了塔賓實驗室在 20 世紀 90 年代開展的一項實驗，該實驗曾對這個問題進行過研究。

在那個實驗中，他們在小腸中表達了一個特定的 Hox 基因，結果發現它具有大腸的特徵。

吉爾的團隊重複了這個實驗，與此同時，對腸道不同部位的機械特性開展了物理測試，考慮了諸如壁剛度、生長率和組織厚度等因素。

他們發現，尤其是 HoxD13 基因，調節了最終致使大腸形成最終形狀的組織的機械特性和生長率。其他相關的 Hox 基因可能爲小腸確定了相同的特性。

至關重要的是，它們還闡明瞭一種名爲 TGF Beta 的下游信號通路的作用，該通路由 Hox 基因控制。通過調節胚胎中 TGF beta 信號的量，他們得以改變不同腸道區域的形狀。看到這條長期以來已知與纖維化狀況有關的通路的重要性，是朝着全面理解脊椎動物系統中腸道發育邁出的重要基礎科學一步。

吉爾表示，這些見解或許能爲結腸癌和其他腸道纖維化疾病的情況帶來新的認識。

“一種可能性是，這種疾病正在藉助一種發育程序，可能致使細胞外基質過度沉積，這最終對患者不利。”她說。

有了這種發育背景，尤其是與 Hox 基因表達相關的背景，或許至少有助於理解這些疾病在人羣中發生的更廣泛情形。

由吉爾和尹共同牽頭的互補的 PNAS 論文展現了幾何形狀、彈性特性和生長速率怎樣控制腸道不同部位的各種機械模式。

“我們着重於機械和幾何特性如何直接影響形態，尤其是更爲複雜的二次屈曲模式，比如週期加倍和多尺度褶皺-起皺模式。”尹說，他是活躍和生長的軟組織的理論建模和數值模擬領域的專家。

馬哈德萬進一步說道：“這些研究使我們能夠開始探究腸道發育的發育可塑性方面，尤其是在進化背景下。基因信號的自然變異是否會造成在不同物種中所看到的各種功能性腸道形態？這些信號本身是否可能是環境變量（如生物體的飲食）的函數？”

尹表示，這兩篇論文爲探究基因如何影響形狀的發育或者形態發生提供了全新的範例。

“形態發生是由細胞事件、組織動態以及與環境的相互作用所產生的力量所驅動的，”尹說。“我們的研究填補了分子生物學和機械過程之間的鴻溝。”