首個在美獲批用於嬰兒的體內基因編輯療法初見成效
·1999年,威爾遜已經開展基因治療OTC缺乏症的臨牀試驗,一名18歲患者Jesse Gelsinger參與了試驗,但在接受治療後8天死亡。由於這名患者的死亡直接由基因治療引起,因此美國食品藥品監督管理局在調查後終止了大量相關研究,並禁止威爾遜從事基因治療研究5年。該領域也因此沉寂了20餘年。
當地時間2025年1月9日,美國生物技術公司iECURE宣佈,其用於治療鳥氨酸轉氨甲酰酶(OTC)缺乏症的體內基因編輯療法ECUR-506在首例嬰兒患者身上有效性和安全性良好。據稱,ECUR-506是首個在美國被批准用於嬰兒研究的體內基因編輯療法。
據iECURE新聞稿,OTC缺乏症是一種嚴重的罕見遺傳疾病,患者身體分解蛋白質時產生的廢物——氨會在血液中累積。高水平的氨對大腦有毒。新生兒時期發病的OTC缺乏症患者在出生後不久會出現高氨血癥的症狀,包括嗜睡、吸吮能力差和嘔吐。如果不治療,這些症狀可能迅速發展爲癲癇發作、大腦損傷、昏迷甚至死亡。全球每年約有1000名嬰兒罹患此病。
將新生兒從第一次高氨血癥危象(HAC)中拯救出來通常需要透析和靜脈注射氨清除劑藥物。一旦嬰兒病情穩定,就進行持續的醫療管理,包括氨清除劑和限制蛋白質攝入。進行藥物治療後,仍可能發生額外的高血氨症危象,因此臨牀醫生建議患者在出生後第一年進行肝移植。雖然肝移植可以治癒OTC缺乏症,但存在移植失敗的風險,長期使用免疫抑制也可能增加惡性腫瘤和感染風險。
iECURE開發的實驗性基因編輯療法通過兩個腺相關病毒(AAV)載體遞送。它包含兩個載體,一個載體遞送ARCUS核酸酶,目標是在已充分表徵的PCSK9基因位點上進行基因編輯;另一個載體負責遞送所需的功能性OTC基因。ECUR-506可以在患者體內編輯基因組,使用ARCUS核酸酶在安全位點切割DNA,然後讓病毒將正確基因的新拷貝導入。
根據iECURE披露的信息,接受試驗的男嬰在出生後第一週經歷了高氨血癥危象,隨後確診爲新生兒發病的OTC缺乏症,並通過血液透析穩定病情,同時接受標準的氨清除藥物和蛋白質限制治療。3.5個月時,儘管遵循蛋白質限制飲食並使用清除藥物,患者仍經歷了高氨血癥危象。
男嬰6.5個月時,接受了最低劑量的ECUR-506單次輸注,總體耐受性良好。後4周的常規實驗室檢查中發現無症狀性轉氨酶升高,六週時的肝活檢顯示急性T細胞炎性反應,通過免疫抑制治療後,8周時恢復正常。基於血清谷氨醯胺水平降低,患者開始逐步停用氨清除藥物,並在12周後完全停藥。與此同時,患者的蛋白質攝入量增加至適齡水平,平均氨水平和血清谷氨醯胺水平保持正常,未再經歷高氨血癥危機。如今該患者已經轉入長期隨訪研究,持續監測。iECURE稱,該患者的六個月數據將於2026年上半年發佈。
需要注意的是,目前該試驗仍然處於非常早期的階段,樣本量僅爲1。生物醫藥行業媒體Endpoints News在當地時間2025年1月11日的報道中指出:療效的持久性仍是最大的未知數,而且iECUR尚未證實治療效果源於基因編輯融入嬰兒的基因組。安全性也可能依然是個問題——這名男嬰在接受輸注一個月後,出現了血液中肝酶水平急劇升高的情況。不過,在服用免疫抑制藥物後,他一個月內就康復了。
ECUR-506由基因治療先驅詹姆斯·威爾遜(James Wilson)開發。1999年,威爾遜已經開展基因治療OTC缺乏症的臨牀試驗,一名18歲患者Jesse Gelsinger參與了試驗,但在接受治療後8天死亡。由於這名患者的死亡直接由基因治療引起,因此美國食品藥品監督管理局在調查後終止了大量相關研究,並禁止威爾遜從事基因治療研究5年。該領域也因此沉寂了20餘年。