國內基因療法首次遞交上市申請，療效怎麼樣？

7月24日，國內基因療法公司信念醫藥宣佈，其BBM-H901注射液用於治療血友病B成年患者的新藥上市申請（NDA）已獲國家藥監局（NMPA）受理。

由此，該產品成爲國內首個遞交NDA的基因療法，也是國內AAV（腺相關病毒）基因治療領域首款遞交NDA的藥物。2022年，該藥已進入NMPA“突破性治療品種”名單。

BBM-H901此前已進行了註冊臨牀研究（CTR20212816）III期試驗。該試驗是一項多中心、單臂、開放、單次給藥註冊臨牀研究，旨在評估單次靜脈輸注BBM-H901在≥18歲且內源性凝血因子Ⅸ（FⅨ）活性≤2 IU/dL（即≤2%）的血友病B患者中的安全性和有效性。

信念醫藥稱，截至目前，III期確證性研究階段的所有受試者均已完成給藥後52周訪視，該註冊研究的安全性和有效性均達到預期。

國家藥監局藥審中心（CDE）藥物臨牀試驗登記與信息公示平臺顯示，CTR20212816是一項國內試驗，共有9家醫療機構參與，共招募32名受試者。主要研究者爲張磊，他是中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）主任醫師。

血友病是一種罕見遺傳性出血性疾病，主要由凝血因子Ⅷ或Ⅸ基因突變引起。自發出血可能是由於患者凝血因子Ⅷ活性顯著降低（血友病A）或因子Ⅸ活性顯著降低（血友病B）導致，關節和肌肉反覆出血可導致終身殘疾。

其中，血友病B約佔15%-20%。據世界血友病聯合會數據，全球有超過3.8萬血友病B患者。

當下，血友病的標準療法是凝血因子替代治療，患者需要終生反覆注射血漿源性製品或重組凝血因子來維持凝血功能。由此，“從源頭上”一次治癒血友病的基因療法成爲研發熱點。

BBM-H901的治療思路是“基因補償”，即“缺什麼基因就補充什麼”。該藥以AAV爲載體，過靜脈給藥將FIX基因導入血友病B患者的體內，從而提高並長期維持患者的凝血因子水平。

在今年6月的第32屆國際血栓與止血學會大會（ISTH）上，信念醫藥公佈了BBM-H901 IIT研究（研究者發起的臨牀研究）的長期隨訪數據。10例受試者在輸注BBM-H901後，隨訪時間爲3.0-4.5年，各時間點平均FIX活性＞30%。

其中，9例受試者FIX持續穩定較高表達，未發生出血事件，年化出血率（ABR）爲0，且完全停止了外源性FIX產品的替代治療。研究期間，無死亡、無嚴重不良事件、無血栓栓塞事件、無FⅨ抑制物陽性的不良事件發生，長期隨訪期間無轉氨酶異常的不良事件發生。

不過，需要注意的是，並非所有血友病患者都適用於基因治療。如兒童患者、肝功能明顯異常者，以及對所採用的載體存在高滴度天然中和抗體者，目前均不是合適的目標患者。

此外，罕見病藥物在國內尤其面臨商業化困境。多位罕見病、基因療法公司人士向界面新聞表示，在產品商業化上會考慮和大藥企合作，而不是自己來賣。

2023年10月，信念醫藥和武田達成合作，後者獲得BBM-H901在華的獨家商業化權益。在此之前，武田已有多款罕見病藥物在中國獲批，在罕見血液病領域也有不少佈局，如血友病藥物重組凝血因子Ⅷ、血友病個體化治療管理軟件myPKFiT等。

而對於這款產品的未來定價，相關方面並未予以迴應。不過實際上，全球已有3款血友病基因療法獲批上市，且定價屢創新高，但銷售卻都不及預期。其中，BioMarin的Roctavian和CLS/uniQure的Hemgenix在2022年先後上市，分別用於治療A型、B型血友病。兩者也爲AVV基因療法，基於“一針治癒”的長期收益，定價分別爲290萬美元、350萬美元。

但它們的銷售情況都遠低於預期。BioMarin曾預計Roctavian 2023年銷售額爲0.5-1.5億美元，但其當年僅賣出350萬美元。

科動生物聯合創始人魏東曾向界面新聞分析，這或是因爲市場上已有多種凝血Ⅷ因子、Ⅸ因子等可及的蛋白替代療法，藥企推廣全新的基因療法時，在患者和醫生等多層面都會存在“轉換成本”。

今年4月，輝瑞的血友病B基因治療產品Beqvez在美獲批，成爲這家跨國藥企（MNC）在美獲批的首個基因療法，售價也爲350萬美元。

對於血友病基因療法的商業化前景，華毅樂健聯合創始人、CEO吳鳳嵐此前告訴界面新聞，雖然率先上市的兩個產品銷售表現不佳，但她也在觀察輝瑞Beqvez的銷售情況。因爲前兩家算是中小型公司，而輝瑞等MNC在註冊准入和銷售方面的能力更加強大。