《可切除非小細胞肺癌的快速進展：敘述性綜述》解讀
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近年來，早期可切除非小細胞肺癌（NSCLC）的臨牀治療現狀，因一系列取得積極研究結果的靶向治療及免疫治療相關臨牀研究發生了本質的改變。但上述靶向治療在圍術期患者中運用，仍面臨諸多問題。例如，哪些患者現在適用圍術期的靶向治療標準？在輔助治療中，靶向治療介入的最佳的時機是什麼，或者兩者皆可？這些治療的最佳持續時間是多少？相關研究的新進展是否改變了我們的切除標準？基於此，研究者編撰整理了《可切除非小細胞肺癌的快速進展：敘述性綜述》，內容闡釋了可切除NSCLC相關進展及治療領域現狀[1]。本文特別編撰整理相關綜述核心內容，以饗讀者。
輔助治療中的新靶向治療選擇
在幾十年中，術後基於鉑類的化療（4個週期）是唯一對具有較大腫瘤，淋巴結陰性或淋巴結陽性切除後NSCLC患者被確證存在治療獲益的系統性治療策略。而EGFR-TKI靶向治療藥物，則作爲一種新型系統性療法，在EGFR陽性早期NSCLC患者這一部分患者的圍術期治療中取得了突破。
在ADAURA研究[旨在探索奧希替尼用於IB-IIIA期存在EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的NSCLC患者完全切除術後輔助治療療效及安全性]中，向切除後的IB至IIIA期非鱗狀NSCLC患者（攜帶EGFR基因第19號外顯子缺失或L858R替代突變，EGFR突變）給予奧希替尼或安慰劑治療，治療最長可達3年，不要求患者此前接受輔助化療。奧希替尼顯著改善了意向治療（ITT）人羣的無病生存期（DFS），在II至III期NSCLC患者中表現尤爲顯著（HR 0.17；P < 0.001），這也促使了FDA對輔助治療中奧希替尼的批准。最新數據顯示，輔助奧希替尼在總體生存期（OS）上也取得了顯著改善，HR爲0.49，且在全體研究人羣中的5年OS絕對差異顯示輔助奧希替尼佔優（88%對78%）。儘管對照組復發患者中僅有38.5%交叉使用奧希替尼，但OS的顯著改善進一步確認了奧希替尼在符合條件的患者中的重要角色。
在輔助治療領域，ADAURA研究爲切除後的IB至IIIA期EGFR突變陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者引入了奧希替尼。然而，由於ADAURA試驗未要求患者接受過輔助化療，是否可以省略此類治療也成爲爭論的焦點。儘管現有證據表明切除後EGFR突變陽性患者對輔助化療的反應與EGFR野生型相當，但對於接受奧希替尼治療的患者，其五年生存率仍顯示出優勢。因此，我們需謹慎對待全面替代輔助化療的做法。此外，ADAURA試驗未確定輔助奧希替尼的最佳治療時長，當前FDA標籤也未規定治療持續時間。未來，期待通過微小殘留病竈（MRD）檢測等方式進一步明確上述問題。EVIDENCE研究結果也顯示，埃克替尼用於EGFR基因敏感突變的NSCLC患者術後輔助治療，中位DFS爲47.0個月，而標準化療僅爲22.1個月（HR 0.36，Ｐ<0.0001），降低復發或死亡風險64%，３年的無病生存率分別爲63.6%和31.7%，其療效明顯優於標準輔助化療。
對於ALK陽性患者NSCLC患者，TKI藥物靶向治療同樣徹底改變了其臨牀治療格局。阿來替尼是第二代ALK-TKI，憑藉着較好的臨牀研究數據，已經成爲晚期ALK陽性NSCLC一線的重要治療方案。在此基礎上，阿來替尼用於早期NSCLC患者圍術期治療的研究也逐漸展開。Ⅲ期ALINA研究，率先開啓了ALK陽性早期NSCLC輔助治療時代。基於在ALINA研究中展現出的優秀療效與安全性數據，中國國家藥品監督管理局（NMPA）於7月5日批准阿來替尼新適應證上市，用於ALK陽性NSCLC患者腫瘤完全切除後術後的輔助治療。這無疑爲上述患者的輔助治療，帶來了更多選擇。
輔助治療中的免疫療法
在輔助治療領域，IMpower010試驗爲切除後的IB至IIIA期非小細胞肺癌（NSCLC）患者提供了重要數據。該試驗比較了PD-L1抑制劑阿替利珠單抗與單純觀察的療效，所有參與者均在手術後接受了最多4個週期的鉑類雙藥化療。早期結果顯示，PD-L1陽性II至IIIA期NSCLC患者的無病生存期（DFS）顯著改善。然而，更新數據表明，只有腫瘤PD-L1水平≥50%的患者在總體生存期（OS）上獲得了顯著改善（HR 0.43），而PD-L1在1%-49%（HR 0.95）或低於1%（HR 1.36）的患者則未觀察到獲益。這表明FDA的批准可能超出了真正受益的患者範圍，歐盟對阿替利珠單抗的批准更是排除了PD-L1表達低於50%或存在EGFR、ALK基因變異的患者，進一步反映了這一問題的複雜性。
與之類似的KEYNOTE-091/PEARLS試驗則探索了另一種免疫檢查點抑制劑——帕博利珠單抗在早期NSCLC切除後的輔助治療潛力。儘管86%的參與者接受了推薦但非強制的鉑類雙藥化療，該試驗依然顯示DFS有顯著改善（HR 0.76；P =0.001），初步OS結果則未能顯示出顯著改善（HR 0.87）。然而，研究中腫瘤PD-L1水平低（1%-49%）的患者顯示出最強的DFS獲益，甚至超過高PD-L1患者和陰性PD-L1患者。這種現象引發了對FDA批准適應症的進一步討論。
在這一背景下，廣泛的分子標誌物檢測的作用仍有爭議，廣泛檢測可以幫助識別可能從靶向治療中受益的患者，也可能找出不太可能從免疫療法中獲益的患者。對於在進展後立即進行免疫治療再跟隨靶向治療的患者，面臨的風險包括肺炎或其他毒副作用，這與免疫檢查點抑制劑的長半衰期有關。因此，在缺乏亞組的輔助治療數據的情況下，應當謹慎的將其運用於包括驅動基因陽性在內部分類型患者的術後治療中。
總結
目前，新興的研究數據正不斷完善我們對潛在可切除早期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療策略。研究表明，EGFR-TKI在切除的EGFR突變陽性患者中改善了無病生存期和總生存期。然而，腫瘤醫生需謹慎評估研究人羣、輔助化療的角色以及治療持續時間的合理性。此外，針對分子檢測的討論引發了對檢測範圍的質疑，尤其是在新獲FDA批准的免疫治療方案改變了未攜帶EGFR突變患者的治療標準時。因此，未來的研究和判斷將繼續在個體化治療中發揮關鍵作用。
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參考文獻：
[1]West HJ, Kim JY. Rapid Advances in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer: A Narrative Review [published correction appears in JAMA Oncol. 2024 Mar 1;10(3):412. doi: 10.1001/jamaoncol.2024.0049]. JAMA Oncol. 2024;10(2):249-255. doi:10.1001/jamaoncol.2023.5276
審批編號 CN-145238 過期日期 2024-12-16
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