間變性甲狀腺癌精準醫療：帶來嶄新希望

甲狀腺癌免疫治療的兩項前瞻性試驗，其中一項結果爲陰性，這爲包括免疫治療在內的精準醫療方法提供了支持。

阿替利珠單抗（Tecentriq）和突變選擇的靶向藥物的試驗使得間變性甲狀腺癌（ATC）患者的總生存期（OS）優於歷史結果，BRAF突變腫瘤患者最長可達 43 個月。

另一方面，納武利尤單抗（Opdivo）和伊匹木單抗（Yervoy）的雙重免疫治療在侵襲性甲狀腺癌患者的混合隊列中未達到預先規定的反應率，不過在 ATC 中顯示出了一些希望。

這些研究同時發表在《JAMA 腫瘤學》上。一篇隨附的社論作者強調，“進一步的分類和治療方法的改進必須依賴敏感的生物標誌物。”

“間變性甲狀腺癌免疫治療的有希望的結果正在出現，”澳大利亞南港格里菲斯大學醫學院和牙科學院的 Alfred King-yin Lam 醫學學士、醫學博士、哲學博士如此寫道。

包括免疫治療在內的多種治療方式的結合，有望改善這種侵襲性癌症患者的病情。及時使用預測性生物標誌物、應用新技術和開展臨牀試驗是迫切的需求。這將有助於臨牀醫生爲侵襲性甲狀腺癌患者，特別是間變性甲狀腺癌患者提供更好的醫療保健。

休斯頓德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心的 Maria E. Cabanillas 醫學博士及其同事在 ATC 研究的引言中明確指出，ATC 的歷史中位 OS 爲 5 個月，是所有癌症中死亡率最高的之一。

作者繼續說道，ATC 源自分化型甲狀腺癌的不同亞型，這些亞型具有不同的驅動突變。在這些突變中，只有BRAFV600E 變體已被證實具有可操作性。美國食品藥品監督管理局（FDA）於 2018 年批准了達拉非尼/曲美替尼（Tafinlar/Mekinist）組合用於BRAFV600E 突變的 ATC。

單藥靶向藥物的臨牀試驗顯示療效有限。在唯一一項針對 ATC 的單藥免疫治療試驗中，研究性 PD-1 抑制劑斯巴達珠單抗的應答率爲 19%，中位總生存期爲 5.9 個月。

卡瓦尼利亞斯及其同事假設，PD-1/L1 抑制劑與靶向治療的組合將改善 ATC 的總生存期。爲了驗證這一假設，他們將不可切除的 ATC 患者納入一項 II 期試驗，該試驗有三個平行隊列，根據生物標誌物進行治療。BRAFV600E 突變的癌症患者接受阿特珠單抗聯合維莫非尼（Zelboraf）和考比替尼（Cotellic）。RAS或NF1/2突變的腫瘤患者接受阿特珠單抗聯合考比替尼。沒有這些變體的患者接受阿特珠單抗和 VEGF 抑制劑貝伐珠單抗（Avastin）。

主要結果是將整個隊列的中位總生存期與歷史中位值 5 個月進行對比。主要數據分析包括 43 名患者，19 名具有BRAF變體，21 名具有RAS-NF1/2變體，3 名沒有這些變體。

42 名可評估患者的中位總生存期爲 19 個月。其中，個體隊列的中位總生存期和無進展生存期（PFS）分別爲：BRAFV600E 組爲 43 個月和 13.9 個月，RAS定義組爲 8.7 個月和 4.8 個月，貝伐珠單抗組爲 6.21 個月和 1.3 個月。

“在[所有隊列]中，基因匹配的靶向治療加免疫治療組合策略使得總生存期達到 19 個月——據我們所知，這是 ATC 臨牀試驗中迄今爲止所報告的最長總生存期，實現了本研究的主要目標，”作者指出。

“在隊列 1 中，維莫非尼聯合考比替尼再加上阿特珠單抗用於BRAFV600E 突變腫瘤時，其反應和總生存期（OS）的情況特別令人期待，”他們接着說。“這項研究是在 FDA 批准類似的 BRAF/MEK 抑制劑組合達拉非尼/曲美替尼之前設計的，後者的 ORR 爲 56%，中位 PFS 爲 6.7 個月，中位總生存期爲 14.5 個月。”

“雖然無法直接對這些研究進行比較，但我們的發現讓BRAF突變型 ATC 的生存期比達拉非尼/曲美替尼的多出了超過 2 年。應當指出的是，在我們的研究裡，ORR 低於預期，原因是有兩名患者接受了原發腫瘤的手術切除，他們被視爲未確認的部分緩解（PRs）。”

該試驗的發現或許反映了在臨牀實踐中接受治療的 ATC 患者這一隊列的情況，因爲入組條件允許無法吞嚥的患者接受懸浮或碾碎後添加到食物中的靶向治療。作者指出，支持 FDA 批准的達拉非尼/曲美替尼試驗將無法吞嚥的患者排除在外。此外，斯巴達珠單抗試驗要求 ECOG 體能狀態爲 0 - 1，而當前試驗允許體能狀態爲 0 - 2 的患者入組。

波士頓丹娜法伯癌症研究所的 Kartik Sehgal 醫學博士及其同事所報告的晚期甲狀腺癌患者的混合隊列試驗涵蓋了 51 名患者，其中有 49 名可用於評估分析。研究人羣包括 34 名放射性碘難治性分化型甲狀腺腫瘤（RAIR DTC）患者、10 名 ATC 患者和 7 名甲狀腺髓樣癌（MTC）患者。

所有患者每隔 2 周接受一次納武利尤單抗，每隔 6 周接受一次伊匹木單抗，一直到疾病出現進展。主要終點是 RAIR DTC 隊列中的 ORR（在 34 名可評估患者中有 32 名）。該試驗具有統計效力，可得出 ORR＞10%的結論，並檢測到 ORR 爲 25%。對 ATC 和 MTC 隊列的分析是探索性的。

初步分析表明，RAIR DTC 隊列的 ORR 爲 9.4%，其中包括 6 名嗜酸細胞亞型患者中的 2 名以及 5 名低分化甲狀腺癌亞型患者中的 1 名的部分緩解情況。另外 17 名（53.1%）患者病情穩定，臨牀受益率（CBR）爲 62.5%。

探索性分析表明，有三例（30%）ATC 患者出現部分緩解，而 MTC 患者中無人出現這種情況。

有兩名 ATC 患者病情穩定（臨牀獲益率達 50%），MTC 隊列中同樣有兩名患者病情穩定（臨牀獲益率爲 28.6%）。

總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）屬於次要終點。

DTC 組的中位無進展生存期（PFS）是 7.1 個月，在中位隨訪 24 個月後，中位總生存期（OS）爲 24.6 個月。

ATC 隊列的中位無進展生存期（PFS）爲 4.3 個月，中位隨訪 22.2 個月後，中位總生存期（OS）尚未得出。

MTC 隊列的中位隨訪時長爲 24 個月，中位無進展生存期（PFS）爲 2.1 個月，中位總生存期（OS）尚未得出。

生物標誌物分析表明，在 22 例可評估的 DTC 患者中，有 8 例的 PD-L1 表達聯合陽性評分≥1%；在 8 例 ATC 患者中，有 5 例也是如此。

PD-L1 表達與客觀緩解率（ORR）或者無進展生存期（PFS）沒有關聯。

通過全外顯子測序對 28 例可評估患者進行基因組評估，發現了預期的變化：在 6 例 DTC 亞型患者和 3 例 ATC 患者中存在 BRAFV600E 突變。

NRAS變異在 2 例 DTC 患者和 4 例 ATC 患者中得以檢測到。

“這項試驗最爲顯著的發現是，雙重檢查點抑制療法在晚期 ATC 患者中具有潛在的、有望實現的活性，”Sehgal 及其合著者在討論中說道。

“這些結果如今獲得了另外兩項 II 期試驗（DUTHY 和 DART SWOG S1609）初步結果的進一步支撐，”他們補充道。

雙重免疫檢查點抑制值得在規模更大的、以 ATC 爲重點的臨牀試驗中展開研究，並且有望成爲這些患者的新治療方式，尤其是那些腫瘤不存在可靶向改變以及/或者不適合多激酶抑制劑的患者。