和譽醫藥創新PRMT5*MTA抑制劑ABSK131臨牀試驗申請獲美國FDA批准

2024年12月3日，和譽醫藥（港交所代碼：02256）宣佈，其自主研發的高選擇性小分子PRMT5*MTA抑制劑ABSK131獲美國FDA批准可開展其單藥在晚期惡性腫瘤患者中的I期臨牀試驗。此次獲批的研究是“一項評估ABSK131在晚期/轉移性實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和初步有效性的1期、首次人體、多中心、開放性研究”。研究人羣主要爲抑癌基因MTAP缺失的患者。

約15%的人類實體腫瘤缺乏抑癌基因MTAP的表達[1] 。MTAP缺失發生率較高的實體瘤包括非小細胞肺癌（NSCLC）（15.7%）、胰腺癌（21.7%）、食管癌（28.4%）、間皮瘤（32.2%）、和胃腸道腫瘤（10.4%的胃癌和1%的結直腸癌）等[2] 。

MTAP參與編碼多胺和嘌呤代謝中的關鍵限速酶，在嘌呤和甲硫氨酸合成補救途徑中起重要作用[3] 。MTAP缺失會導致其底物甲硫代腺苷（MTA）積累，進而抑制蛋白精氨酸甲基轉移酶5（PRMT5）的活性[4]。PRMT5作爲一種酶，可催化兩個甲基從S-腺苷蛋氨酸（SAM）對稱轉移到蛋白質上的精氨酸殘基，影響着多種生理過程，包括轉錄、RNA剪接、核糖體生物合成和細胞週期調控[5-6] 。PRMT5在MTAP缺失腫瘤中表現出“合成致死”效應[7-9]。近期研究顯示，選擇性靶向抑制PRMT5*MTA有望成爲MTAP缺失腫瘤的新型治療策略。

關於ABSK131

ABSK131是上海和譽生物醫藥科技有限公司正在開發的一款新型小分子PRMT5-MTA協同抑制劑，具有強效的抗腫瘤活性。在臨牀前研究中，它對MTAP缺失的腫瘤細胞顯示出極好的選擇性。臨牀前研究顯示, ABSK131口服給藥具有良好的藥物代謝和藥代動力學特性。

參考文獻：

1. Kalev P, Hyer ML, Gross S, et al. MAT2A Inhibition Blocks the Growth of MTAP-Deleted Cancer Cells by Reducing PRMT5-Dependent mRNA Splicing and Inducing DNA Damage. Cancer Cell. 2021;39(2):209-224.e11. doi:10.1016/j.ccell.2020.12.010

2. Bertino JR, Waud WR, Parker WB, Lubin M. Targeting tumors that lack methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) activity: current strategies. Cancer Biol Ther. 2011;11(7):627-632. doi:10.4161/cbt.11.7.14948.

3. de Menezes WP, Silva VAO, Gomes INF, Rosa MN, Spina MLC, Carloni AC, et al. Loss of 5′-methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) is frequent in high-grade gliomas; nevertheless, it is not associated with higher tumor aggressiveness. Cells. 2020;9(2):492.

4. Bray C, Balcells C, McNeish IA, Keun HC. The potential and challenges of targeting MTAP-negative cancers beyond synthetic lethality. Front Oncol. 2023;13:1264785. Published 2023 Sep 19. doi:10.3389/fonc.2023.1264785.

5. Blanc RS, Richard S. Arginine Methylation: The Coming of Age. Mol Cell. 2017;65(1):8-24.

6. Kim H, Ronai ZA. PRMT5 function and targeting in cancer. Cell Stress. 2020;4(8):199-215.

7. Kryukov GV, Wilson FH, Ruth JR, Paulk J, Tsherniak A, Marlow SE, et al. MTAP deletion confers enhanced dependency on the PRMT5 arginine methyltransferase in cancer cells. Science. 2016;351(6278):1214-8.

8. Marjon K, Cameron MJ, Quang P, Clasquin MF, Mandley E, Kunii K, et al. MTAP Deletions in Cancer Create Vulnerability to Targeting of the MAT2A/PRMT5/RIOK1 Axis. Cell Rep. 2016;15(3):574-87.

9. Mavrakis KJ, McDonald ER, 3rd, Schlabach MR, Billy E, Hoffman GR, deWeck A, et al. Disordered methionine metabolism in MTAP/CDKN2A-deleted cancers leads to dependence on PRMT5. Science. 2016;351(6278):1208-13.

(和譽-B)