2024 SABCS 華醫萃丨袁芃教授：NIVO+IPI“雙抗”方案引深思——BreastImmune-03研究最終結果

前言

2024年12月10日-13日，第47屆聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）在美國聖安東尼奧隆重舉行。作爲乳腺癌研究領域中規模最大、最具盛名的科學聚會之一，SABCS大會集結了近一年來乳腺癌領域的最新研究成果、臨牀實踐經驗、治療進展和技術創新等內容。

在本屆大會上，聚焦“雙免”方案的BreastImmune-03研究最終結果出爐，引起廣泛熱議。醫脈通特邀中國醫學科學院腫瘤醫院袁芃教授分享研究主要內容，並進行精彩點評！

研究背景

早期三陰性乳腺癌（TNBC）經過新輔助化療和手術治療後，如果存在中度至廣泛殘留病竈，則復發風險很高。在（新）輔助抗PD-1抗體治療時代到來之前，卡培他濱是輔助治療的一種選擇。BreastImmune-03試驗旨在評估經過標準新輔助化療後殘留病竈（RCB）爲II級或III級的患者中，術後採用納武利尤單抗+伊匹木單抗（NIVO+IPI）對比卡培他濱治療的療效。

研究方法

BreastImmune-03是一項多中心、隨機、開放標籤的II期試驗，比較了雙重免疫療法方案：NIVO（360mg靜脈注射，每3周1次，共8次）和IPI（1mg/kg靜脈注射，每6周1次，共4次））與卡培他濱（1000mg/m2，每日兩次，連用14天/停7天，共8個週期）作爲新輔助化療和手術後RCB II-III 級TNBC的輔助治療的療效和安全性。

按中心、體能評分（ECOG PS）和RCB分級進行分層隨機（1:1）。研究計劃招募114例患者（46例事件），主要終點爲從60%提高到80%的2年無病生存期（DFS）（HR 0.44；80%檢出效能，顯著性水平5%）。次要終點包括總生存期（OS）、局部複發率（LRR）、無遠處轉移生存期（DMFS）、符合CTCAE 5.0 標準的安全性以及生活質量量表。

研究結果

2019年7月至2021年10月，來自法國17箇中心的95例患者接受了治療：卡培他濱組50例，NIVO+IPI組45例（中位年齡：47歲[29-82]，ECOG PS 0：80%，RCB III：40%）。由於NIVO+IPI組出現意外高比例的心肌炎（11% vs 2%），根據獨立數據監控委員會的建議，提前結束了入組。中位隨訪時間爲34.3個月（四分位間範圍：33-36），共報告了39例復發或死亡事件：NIVO+IPI治療組17例（38%），卡培他濱治療組22例（44%）（HR：0.84；95% CI：0.45-1.59；log-rank檢驗P值：0.59）。在 OS（HR：0.98；95% CI：0.44-2.20；log-rank 檢驗 p 值：0.97）、LRR 和 DMFS 方面沒有差異。

值得注意的是，在NIVO+IPI治療組中，38%的患者因治療相關不良事件（AE）而提前終止治療，而在卡培他濱治療組中，這一比例僅爲14%。NIVO+IPI治療組最常見的不良事件（AE，>10%）包括心肌炎（僅3級）、甲狀腺功能亢進（28.9%）、甲狀腺功能減退（22.2%）、腹瀉（11.1%）和疲勞（31.1%）。

研究結論

雖然BreastImmune-03試驗提前結束，但與卡培他濱相比，術後6個月的NIVO+IPI聯合療法似乎並不能改善RCB II-III級TNBC患者的臨牀預後。此外，免疫介導的AE也限制了NIVO+IPI聯合療法在這種情況下的使用。腫瘤和血液組織的集中收集工作已經完成，相關轉化研究正在進行中。

專家點評

TNBC中，符合淋巴結陽性、腫塊＞2cm、Ki67＞20%、新輔助化療仍有殘餘病竈的人羣，目前認爲需要進行強化治療。對於新輔助化療後仍有殘留竈的TNBC患者，CREATE-X研究顯示，後續8個週期的卡培他濱強化治療顯著提高5年DFS和OS。OlympiA研究給我們帶來的另外一種思路：TNBC人羣中攜帶BRCA突變的患者，通過延長使用1年的PARP抑制劑奧拉帕利，同樣可以改善預後。術後有殘餘病竈的TNBC患者在對於輔助治療方案的選擇上面仍有很多問題需探討。新輔助治療後有殘留病竈的患者遠處復發的風險較高，卡培他濱強化輔助治療雖然已成爲新輔助化療後殘留病竈的TNBC患者的標準治療，但療效方面仍有提升空間，且化療帶來的AE也有待解決。

TNBC獨特的腫瘤微環境（TME）高表達腫瘤浸潤性淋巴細胞和PD-L1，提示TNBC相比其他乳腺癌亞型更有可能從免疫治療中獲益。

免疫系統中，負向調控T淋巴細胞激活的因子稱爲免疫檢查點分子，免疫檢查點分子在限制機體免疫系統過度激活、維持機體免疫穩態過程中發揮重要作用。KEYNOTE-355、KEYNOTE-522 、TORCHLIGHT以及IMpassion系列等研究提示應用PD-1或PD-L1抑制劑在TNBC晚期解救、新輔助、輔助階段治療中具有廣闊應用前景。與此同時，更多的免疫療法進入臨牀，結果值得期待。

CTLA-4分子通常表達於CD4+和CD8+ T細胞表面，能夠與抗原遞呈細胞（APCs）上的B7配體高親和力結合，產生抑制T細胞活化的信號，減少細胞因子產生，降低機體抗腫瘤免疫反應。CTLA-4抑制劑通過阻斷上述機制發揮抗腫瘤作用，阻止Treg細胞下調CD80/86表達水平，並通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）及吞噬作用（ADCP）耗竭Treg細胞，從而增加CD4+/CD8+T細胞對腫瘤組織的浸潤，同時使記憶T細胞克隆性增多。

CTLA-4和PD-1抑制劑的聯合使用在腫瘤免疫治療中具有重要意義。聯合使用這兩種抑制劑可以更全面地激活T細胞，增強免疫反應的強度，使其更有效地攻擊腫瘤細胞，包括一些對傳統免疫療法不敏感或耐藥的癌症類型。同時維持免疫系統的活性，有助於防止癌症復發和轉移。

CheckMate系列研究 “O+Y”［Nivolumab（PD-1單抗）+Ipilimumab（CTLA-4單抗）］已獲得多種腫瘤類型中的顯著療效和廣泛的適應證覆蓋，確立了其在腫瘤治療領域的重要地位。基於此我們應該深刻意識到免疫治療的複雜性、不確定性和風險性。重視“O+Y”聯合治療的AE發生情況，尤其是免疫相關不良反應（irAE）。

專家簡介

袁芃 教授

國家癌症中心 中國醫學科學院腫瘤醫院

主任醫師，教授，博士生導師

中國抗癌協會 理事

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會 副主任委員

中國抗癌協會國際醫療與交流分會 第一屆主任委員

中國臨牀腫瘤學會乳腺癌專家委員會 常委

中國醫師協會腫瘤醫師分會 常委

中國醫師協會腫瘤醫師分會 乳腺癌學組 主任委員

中國研究型醫院協會 乳腺癌專業委員會 副主任委員

北京癌症防治學會 理事長

第五屆“人民名醫”

全國三八紅旗手‍‍‍‍‍‍‍‍

編輯：袁芃 教授

排版：Ryland

執行：Uni

醫脈通是專業的在線醫生平臺，“感知世界醫學脈搏，助力中國臨牀決策”是平臺的使命。醫脈通旗下擁有「臨牀指南」「用藥參考」「醫學文獻王」「醫知源」「e研通」「e脈播」等系列產品，全面滿足醫學工作者臨牀決策、獲取新知及提升科研效率等方面的需求。

本平臺旨在爲醫療衛生專業人士傳遞更多醫學信息。本平臺發佈的內容，不能以任何方式取代專業的醫療指導，也不應被視爲診療建議。如該等信息被用於瞭解醫學信息以外的目的，本平臺不承擔相關責任。本平臺對發佈的內容，並不代表同意其描述和觀點。若涉及版權問題，煩請權利人與我們聯繫，我們將盡快處理。