盛寵之下，功高相加，衛氏外戚的規模在近半個世紀的時間內不斷壯大。龐大的外戚成員亦未能免於恃寵而驕之俗。公孫敬聲，丞相公孫賀的兒子，憑藉着母親衛君孺是皇后的姐姐，行事驕奢不守法紀，居九卿太僕之高位，擅用北軍軍餉一千九百萬錢。事情敗露之後被捕下獄。這時，漢武帝下詔欲抓捕的陽陵人朱安世卻遲遲未能歸案，公孫賀便請命此差以贖公孫敬聲的罪過。武帝答應此請。後來朱安世果然被捕成功，卻在獄中上書誣告公孫敬聲與陽石公主私通以及行巫蠱詛咒天子之事。武帝知曉之後大爲震怒，令有司深查公孫賀所犯罪過。
徵和二年（前92年）春正月，抓捕丞相公孫賀，並冠以公孫賀興利弟子賓客不顧黎民死活等多條罪名，公孫賀父子竟然死在獄中。然而，此事卻遠未結束。徵和二年春天，涿郡鐵官鑄鐵的時候，鐵水熔化飛濺天空，後世所興讖緯之學認爲這是火發生了變異，天下將有大難。一個月後的徵和二年夏天，一場毫無預兆的風災在摧毀房屋折斷樹木的同時，也掀開了一場大難的序幕。閏四月，諸邑公主、陽石公主坐巫蠱之罪處死，衛青之子衛伉及衛長公主之子曹宗亦在連坐之內。而此時的寵臣江充因與太子有隙，害怕武帝死後被新帝誅殺，故而欲構陷太子爲先，即妄言武帝生病是因爲有人行巫蠱詛咒天子。於是武帝命江充爲使者治巫蠱之案。江充指揮巫師四處掘地尋找木偶人，但凡挖到就逮捕周圍的人，並以炮烙之酷刑逼供認罪。百姓惶恐之間相互誣告，以此罪冤死者前後共計數萬人。
摺疊皇后之死
衛子夫
至此，天下人心惶惶，京師三輔更是籠罩在一片驚恐氛圍之中。而武帝卻因年邁體病癒加相信巫蠱之事。江充趁機說宮中有巫蠱之氣以致天子之病久不見好。於是開始查辦後宮中不受寵幸的夫人，依次查到皇后衛子夫。而整個後宮在衛皇后的治理下，無人行巫蠱之事。江充遂帶領胡巫來到皇后寢宮椒房殿，毀御座掘地以查蠱，仍一無所獲。
徵和二年秋七月，江充終是將鐵楸挖到了太子東宮，在按道侯韓說、御史章贛、黃門蘇文的幫助下，得到了桐木人偶。
太子劉據欲往甘泉行宮辯白卻遭江充等人限制，無法向武帝辯明情況，情急之下又無上策，便聽從少傅石德之計。於七月壬午日，將江充緝拿，並斬殺韓說。而協助江充辦理此案的御史章贛逃出，去往甘泉行宮見武帝。儘管後宮經歷查蠱一事人心惶惶，宮外又情勢緊急，衛皇后依舊有條不紊地維持着宮禁秩序。因太子能指揮到的車馬有限，劉據希望得到母親的支持，在決定起兵後連夜派舍人求見皇后時，仍需持符節進入長秋門，通過長御倚華呈報皇后。
儘管事態進退兩難，但已經歷公孫家族滅、二位公主坐誅的衛子夫並未婦人之仁、任人宰割。衛皇后果斷行使皇后的權利，調動中廄皇后的馬車裝載射手，搬取武庫的兵器，調發長樂宮的衛隊以助太子。太子向文武百官宣稱江充造反，斬殺江充巡示朝野，並在上林苑燒死了一衆胡人巫師。
劉據起兵後，武帝認爲太子一定是受到了江充等人的陷害才這樣做。便派遣使者入長安探查。使者卻因膽怯未敢入城，對武帝謊稱太子造反要殺自己。武帝由是大怒，派左丞相劉屈氂發兵討逆。面對劉屈氂手中這道不知真假的皇帝璽書，太子宣稱武帝在甘泉宮病重，發兵是懷疑京城有變，奸臣想作亂。武帝在這時從甘泉宮回長安，駕臨長安城西建章宮，下詔徵發三輔附近郡縣之兵，及二千石以下官吏皆歸劉屈氂統領。劉據因此無法調遣三輔軍隊，便派遣使者假傳詔令赦免長安城中諸官府中的囚徒，徵發看守武庫的軍隊，並派使者如侯持符節去調動長安附近長水和宣曲兩地的胡人騎兵，命令他們全副武裝之後前來長安會合以充軍。然而武帝派遣的使者侍郎莽通趕到，告知長水校尉太子的符節是假的，並斬殺如侯親自引長水宣曲胡騎入長安。武帝又徵發船兵，一併交由大鴻臚商丘成。而後，護北軍使者任安雖接太子發兵符節卻作壁上觀。太子劉據屢次調兵失敗，故所率兵卒與劉屈氂的官兵數量差距越來越大。太子領兵離開北軍，驅使長安四市的百姓共有幾萬人。來到長樂宮西闕下面時，碰上了劉屈氂的軍隊，混戰五日後，血流入渠，死者數萬。長安城中擾亂，傳言太子造反，因此民衆不再歸附太子，歸附劉屈氂軍隊的逐漸增多。太子不敵，戰敗出奔。
七月庚寅日，太子得丞相司直田仁之助，於覆盎門逃出長安，隱匿於湖縣。同日，武帝詔遣宗正劉長樂、執金吾劉敢奉策收回用以幫助劉據起兵、象徵皇后實權的皇后璽綬，卻並未使有司下廢后詔書，亦未令衛皇后搬離椒房殿。衛皇后不願受辱，或爲子擔責，或以死明志，自殺。
黃門蘇文、姚定漢置之公車令空舍，盛以小棺，將衛皇后葬在長安城南桐柏亭，即太子出奔所經之覆盎門外大道以東，西向明堂，南鄰博望苑，北對長樂宮。衛氏勢力悉盡覆滅。
至此，母儀天下38載，陪伴漢武帝49年的衛皇后溘然長逝。偌大的未央宮在經歷過一場血色浩劫之後依舊壯麗而重威，只是長秋門後的中宮椒房殿，再一次失去了主人，直到漢昭帝即位。