劉備以許諾以南郡爲跳板攻取益州而不去染指交州而借得整個南郡之後，公元210年，孫權命步騭爲交州刺史，步騭領兵赴任，到達交州後，交趾太守士燮率衆歸降，隨後又向蒼梧郡進發，蒼梧郡太守吳巨投降，而步騭因爲吳巨與劉備關係很好便殺了吳巨以絕後患，這樣，孫權便控制了整個交州。
雖然孫權得了交州，但想想赤壁之戰自己出力最大，而整個荊州基本上都被劉備所得，自己還又搭上了親妹妹，想想便惱火，於是，孫權便傳令在駐軍在巴丘的周瑜返回商討軍事。
周瑜接到傳令後即刻趕往丹陽。
此時周瑜身染病疾，又加上攻打南郡時中的箭傷至今未愈，因此面容十分憔悴，以致孫權見到他大吃一驚，“公瑾，你這是怎麼了？”
周瑜咳嗽了幾聲，道，“主公，我偶感風寒，又加上箭傷未愈，因此身體十分不適。”
“找醫生看了麼？”
“看過，正吃着藥。”
孫權忽然想起了什麼，對外喊道，“衛兵……”
一個衛兵跑進，躬身施禮道，“將軍有何吩咐？”
“我聽說神醫張仲景正在長沙行醫，我寫一封信，你快馬趕到長沙，將張仲景請來爲周都督治病。”
“是。”衛兵道。於是，孫權便寫了一封信交於侍衛，侍衛快馬加鞭向長沙而去。
“多謝主公。”周瑜道。
孫權拉住周瑜的手到書案旁坐下，孫權道，“公瑾，此次把你叫來是和你商量一下我們如何應對劉備的事，卻不想你身患病疾，待你病癒後我們再議吧。”
周瑜輕輕一笑，道，“主公有事但說無妨，我這點小病沒什麼，主公請講吧。”
孫權嘆氣道，“赤壁一戰我們出力最大，而戰果，都被劉備得去了，我還把妹妹嫁給了他，想想我就生氣，所以，我就召你回來商量一下，下一步，我們如何與劉備相處。”
周瑜想了想，道，“主公說的沒錯，赤壁之戰，劉備得的好處最大，我們雖然得了交州，但交州太過偏遠，要論圖謀中原成就大業地理位置不如益州，人言益州有天子之氣，且益州易守難攻，而益州的漢中，自古以來又是兵家必爭之地，漢中往北有四條古道可穿越秦嶺到達關中，從關中往東出潼關可窺視中原，從漢中順漢水而下可達南陽盆地和江東，往南通劍閣關可達蜀地，可以說控漢中一地可通達四方，當年劉邦就是依漢中之地成就的霸業而建立了大漢天下，劉備之所以要借南郡爲跳板想取益州，目的就是要入主漢中，現在想想劉備確實有過人之處。”
孫權思考了一會，道，“益州如此重要，你說我們去取益州如何？”
周瑜激動起來，“主公真有此想法？”
“有，”孫權道，“益州乃他人之地，劉備能去取，我們爲何不能去取？”
“好！”周瑜道，“我早有此想法，只是擔心主公不應，主公，倘若我們取得益州，主公可派一支軍隊出子午道取關中，同時派一支軍隊出丹陽直入豫州威逼許昌，兩下夾攻中原一舉可定。”
孫權大喜，“好！公瑾，你現在馬上回巴丘，從巴丘起兵過夷陵去取益州，我則率軍北出豫州，我們兩下夾攻，奪取中原。”
周瑜站起道，“在下遵命！”
孫權忽地想起了什麼，臉色平靜下來，擡手示意周瑜坐下，“公瑾，你坐下，我還忘了你有病在身，待張仲景來爲你看完病後再帶兵前去吧。”
周瑜急了，道，“主公，既然主公有了這個打算我們就應馬上行動，兵貴神速，我這點小疾沒事的，咳咳……”
“不，等張仲景回來爲你治好病我們再行進軍。”
“主公，我真的沒事，要麼主公可派張仲景到我營中爲我診治，我們不能等，否則劉備搶先出兵益州那就麻煩了！”
孫權點點頭，“也對，那，你回巴丘去準備吧，我再派甘寧率五千兵到你營中聽你調令。”
“多謝主公，主公，那我就告辭了。”周瑜衝孫權一施禮，轉身告退。
周瑜回到巴丘，即刻調集人馬、調集糧草準備兵發夷陵。周瑜所駐軍的巴丘就是現在的岳陽樓一帶，在當時是劉備與孫權的交界地，出巴丘往東北可直達夷陵，然後由夷陵進入到益州地界。當時夷陵屬於南郡之地，劉備雖然借得南郡，但夷陵仍由江東管轄，孫權有一支軍隊在夷陵駐守。
正當周瑜集合好大軍準備出兵的時候，周瑜突然病情加重，不得不躺在牀上治病。此時張仲景已從長沙趕來，龐統聽聞張仲景到，喜出望外，忙引張仲景到屋內給周瑜看病。
周瑜躺在牀上，已是十分虛弱，不停地咳嗽。周瑜見張仲景前來，想要起來，張仲景忙制止道，“周將軍莫起。”張仲景坐在周瑜牀邊給周瑜把完脈，問道，“周將軍可曾受過創傷？”
“肩窩處中過一箭。”周瑜將衣服解開，箭傷處已經化濃，還在流血。張仲景看了看。
“神醫，我這病……沒事吧？”
“沒事，沒事，待我給你開藥。”張仲景便出去了，龐統跟了出來，“仲景兄，周都督他沒事吧？”
張仲景眉頭緊鎖，道，“周將軍的箭傷沒有及時處理好已成破傷風，病毒已入血液恐難救治了。”
龐統急了，拉住張仲景的手，“你不是神醫麼？你應該有辦法治好周都督的病啊。”
張仲景搖搖頭，“就是神仙來了也無濟於事了……”
龐統傻了，“真的這麼嚴重？”
“破傷風，死亡率是百分之百。”張仲景道，“我給你開幾幅藥，你爲周將軍用着，以安周將軍之心。”
張仲景爲周瑜開了幾幅藥，然後就告辭走了。
龐統煎好藥給周瑜端進屋，周瑜問，“張仲景說了些什麼？”
“沒什麼，”龐統把藥遞給周瑜，“他說你的病不要緊，給你開了藥，喝一段時間就好了。哦，他還囑咐你要靜下心來好好休息，不要勞累了。”
周瑜點點頭，“眼下正是起兵攻取益州的時候，我怎麼能靜下心來呢？士元，韓當率軍隊趕到了沒有？”
“還沒有，都督不要急，攻取益州也非一朝一夕的事，我們要等大軍都到齊了，再行進軍。”
周瑜道，“我是擔心劉備搶在了我們前頭。”
正說着，甘寧、周泰、陳武、潘璋來到，問候周瑜，周瑜起身答謝他們，“各位將軍，我身患小疾沒事的，待韓當率軍到來之後我們便起兵前行。”
周泰道，“周都督不要過於操勞，要注意多休息。”
“謝謝，諸位將軍就先請回吧，備好兵器、車輛，來日我們便出征。”
“是。”甘寧等四人便離開了。
周瑜本想喝幾天藥病情就會好的，卻不料愈加嚴重起來，有幾次都昏迷過去，周瑜自感情況不好，便寫了封信留給孫權，對龐統道，“士元，我自感身體不好，恐怕沒有機會再去見主公了，這兒有一封信，待我過世之後望士元將這封信交給主公……”
“都督，你沒事的……”龐統一陣傷心。龐統自被周瑜聘爲從事已有兩年有餘，周瑜很賞識龐統，無論大小事都要和龐統商量，兩個人已成知己，現周瑜病情惡化，龐統心中是萬分難過。龐統真希望周瑜好好的，跟着周瑜去攻城陷陣，去建功立業，可是……
周瑜道，“你不要安慰我，士元，我明白我的病情，人生一世總有一死，只可惜我還未助主公完成大業，士元，我知道你有王佐之才，也極力向主公推薦過，這封信，我也是向主公推薦你和魯肅的表文，你不要喪氣，我希望我走之後你能留在江東輔佐主公成就大業，你能答應我麼？”
龐統流淚點點頭，周瑜笑了。
是夜，周瑜病逝，享年35歲。
龐統扶周瑜靈柩回到廬江周瑜老家安葬，魯肅與諸葛亮前來弔唁，龐統就把周瑜的遺書交給魯肅，讓魯肅轉交給孫權。魯肅走後，諸葛亮便打算在廬江小住兩天，和龐統吃住在一起，象往日在襄陽一樣談古論今，分析時局。
孔明此來弔唁另一個目的就是將龐統請到劉備的帳下，與龐統一起輔佐劉備。兩個人在客店內談論了一會又來到廬江之邊，兩個人邊走邊談，孔明道，“士元，我已經把話和你講明白了，我此來的目的一是給周瑜弔唁，二是劉皇叔特意讓我請士元兄到荊州去任職，劉皇叔現在是兵張將廣又有荊州之地，前途無量，希望士元兄好好考慮一下。”
龐統道，“我現在對輔佐君主已不感興趣了，倒是很想回到我們在襄陽時的農耕生活，那種平淡、無憂無慮的生活，只有那種生活才能使人延年益壽。”
“你是看到周瑜的病逝有感而發麼？”孔明問。
“也不全是，”龐統道，“如果身爲大將，就得爲主人去衝鋒陷陣，如果身爲謀士，就得爲主人竭盡思慮，勞神傷身，雖搏得了功名，卻傷了元氣啊。”
孔明有些失望地道，“沒想到現在的龐士元與在襄陽的龐士元已截然不同了，想當初我們在襄陽你的志向是多麼遠大，輔佐一君主，建功立業，可現在……你竟然想回故鄉種地了，不理解，不理解啊。”
龐統道，“人生難得一知己啊，我在周瑜手下做事，周瑜對我信任有加，卻不想周瑜英年早逝，讓我一下迷失了方向。”
孔明沉思了會，道，“這樣吧士元兄，明日我就返回荊州，你自己好好考慮一下，無論你什麼時候願意去荊州，我們都將熱情地歡迎你，那我就告辭了。”
龐統也不挽留，孔明便回荊州去了。
其實龐統並不是不願意去輔佐劉備，只是他在等孫權的任命令，周瑜臨終前建議他留在江東，他答應了周瑜，他不想做對不起周瑜的事。可是一等等了半個多月，始終沒有等到孫權的任命書，等來的卻是魯肅，魯肅對龐統道，“我把周瑜的信已轉交給主公，我也向主公舉薦過您，可主公始終沒有回話…-”
龐統失望了。他知道孫權是因爲自己相貌醜陋而嫌棄自己，在周瑜第一次向孫權舉薦自己時就遭到了孫權的冷落，現在看來，孫權確實不是一個心胸寬廣的人，是自己認錯了人。龐統不由自嘲一笑，“是我認錯了人，原想是因爲周公瑾的舉薦，不忍心駁了他的心願，卻沒料到會有這種結果，你們江東人才濟濟啊，不差我這麼一個才學疏淺的人，好了，我告辭了。”
“士元且慢。”魯肅急道。
龐統回望着魯肅，魯肅道，“士元不如去投奔劉備，劉備乃仁義之君，平易近人又志向遠大，是個可以寄託之主。”
龐統苦笑了一下，“前些日孔明來江東弔唁時孔明特意邀請我去輔佐劉備，我因公瑾的舉薦而婉言辭了他，現在，我又主動去投劉備，這我的臉面往哪兒擱啊。”
魯肅道，“縱觀天下英雄，也只有劉備可以依託，萬不可去投曹操，萬不可啊。”
龐統一笑，“我自有分寸。”說罷，轉身離去。
龐統來到公安，先見過孔明，孔明喜出望處，把龐統安頓好後便來見劉備，向劉備舉薦龐統，劉備道，“先前請他他不來，現在倒自己投上門來了，若不是你的舉薦，我纔不會用他，這樣吧，就先讓他去耒陽縣做個縣令吧。”
孔明道，“主公，龐統確實有大才，不可小用啊。”
劉備道，“先試用，以後再提升。”
就這樣，龐統便到了耒陽縣任了縣令之職。到了耒陽縣，龐統每日飲酒不理縣務，有人告到劉備處，劉備便罷免了他的縣令之職，孔明無臉再向劉備求情，便寫了封書信傳給魯肅，時隔一個月，魯肅給劉備來了封信，信中言道龐統乃是百里之才，不可小用，同時，孔明也來向劉備求情，要求劉備重用龐統，劉備這才傳令龐統到公安來見。
龐統到了公安來見劉備，劉備親自出門迎接，對龐統深施一禮，道，“士元，先前劉備有所待慢，還望士元莫要計較。”
龐統慌忙還禮，“劉皇叔言過了，都是士元不好。”
劉備拉着龐統的手來到客廳，坐定後劉備便問龐統，“士元怎麼看當今天下情況？”
龐統道，“現觀天下形勢已成三足鼎立之分，曹操、孫權和皇叔您，雖然北面雍涼還有馬超和韓遂，西邊益州還有劉璋，但他們都難成大器，早晚必被人吞併。周瑜在世時孫權便命令他率軍出巴丘去取益州，只是周瑜不幸病故，否則，益州將屬於江東矣。”
劉備大驚，“孫權果有此舉？”
龐統道，“千真萬確，皇叔，益州之地不但物產豐富，更是擁兵自重之地，因爲它四面都是崇山峻嶺，易守難攻，特別是漢中，想你先祖劉邦就是從漢中走出而打下的天下，漢中是四通之地，往北出子午谷可掌控關中，得了關中往東可直入中原，屆時再令一軍岀荊州北上奪取襄樊，兩下夾攻，中原可定矣。”
劉備大喜，忙起身衝龐統深施一禮道，“多謝龐士元指數，今後龐士元就爲我的軍師中郎將，如何？”
龐統慌忙還禮，“多謝皇叔擡愛，士元定當以死效力！”
自此，龐統便成爲劉備的軍師，與孔明都爲軍師中郎將，官級平起平坐。