當時，孫策引兵西征黃祖，正走到石城（今安徽貴池縣西），聽說劉勳已到海昏，立即讓孫賁、孫輔率領人馬駐在彭澤，準備攔擊劉勳，自己則與周瑜率兵兩萬繞襲劉勳的大本營皖城，一舉攻破，俘虜三萬多人。於是，任命李術爲廬江太守，撥給他三千人馬保守皖城，其餘人衆，全部移往吳地。
劉勳聞訊大驚，星夜回軍彭澤，孫賁、孫輔出兵截殺，劉勳大敗，逃往流沂（今湖北鄂城），向黃祖求救。黃祖派他的兒子黃射率水軍五千人來援，孫策揮師進攻，劉勳敗逃，投奔曹操，黃射也逃跑了。
孫策又得到劉勳兩千多兵士和一千多艘戰船。於是，乘勝進攻黃祖。
這時，有個軍曹趁亂性侵了和孫策隨軍的白氏，而後怕白氏向孫策告發，殺了白氏，孫策佯作不知，一次戰役後，纔將那個軍曹殺掉，對着白氏的棺槨說道，“我對得起你了。”
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建安四年（199年）十二月八日，孫策進至沙羨（今湖北嘉魚縣北）。
劉表派侄兒劉虎和南陽人韓唏帶領長矛隊五千人趕來支援黃祖。
十一日，孫策率周瑜、呂範、程普、韓當、黃蓋、孫權等將領同時並進，與黃祖軍大戰，黃祖幾乎全軍覆沒，韓唏戰死，黃祖隻身逃走，士卒溺死者達萬人，孫策繳獲戰船六千艘。
孫策在給朝廷的奏摺中說：“臣身跨馬陣，手擊急鼓，以齊戰勢。吏士奮激，踊躍百倍。心精意果，各競用命。越渡重塹，迅疾若飛。火飛上風，兵激煙下，弓弩齊發，流矢雨集。可謂驚心動魄”。
可見戰況之激烈。
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建安五年（200年），孫策大敗黃祖後東進豫章，駐軍椒丘（江西新建縣北），對虞翻說：“華歆（xīn）名聞於世，但絕非我的對手。如果不早歸附，將來金鼓一震，戰局一開，生靈塗炭，在所難免。你先進城去，把我的意思說給他聽。”
虞翻領命進城，見到豫章太守華歆，陳明利害，華歆舉城投降。
孫策從豫章郡中分出一部分，設立了廬陵郡，任孫賁爲豫章太守，孫輔爲廬陵太守，而留中護軍周瑜鎮守巴丘。派遣太史慈爲建昌都尉，治海昬，並督諸將拒劉磐，使劉磐不敢侵擾。
孫策平定江東，任命吳景爲丹陽太守，朱治爲吳郡太守，周瑜擔任江夏太守兼任中護軍，呂範擔任桂陽太守，程普擔任零陵太守，孫賁爲豫章太守，孫輔爲廬陵太守，自己任會稽太守，以虞翻爲功曹，以張昭、張紘（hóng）、秦鬆、陳端等爲謀士，另外還有衆多武將如太史慈、孫河、徐琨、徐逸、黃蓋、韓當、宋謙、賀齊、董襲、周泰、凌操、蔣欽、陳武、全柔、鄧當、呂蒙等人。
曹操聽聞孫策平定江東，嘆息說，“猘（zhì）兒難與爭鋒也！（不能跟小瘋狗爭勝啊）”
於是，把親弟的女兒許配孫策的弟弟孫匡，又讓自己的三子曹彰娶孫賁的女兒。命揚州刺史嚴象推舉孫權爲茂才，併發出征召命令孫策的弟弟孫權、孫翊到許都，想以此拉攏和牽制孫策的勢力。
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孫策容貌俊美，且性格開朗、直率、大度，善於聽取部屬的意見，很會用人，說話又愛開些玩笑，有幽默感，因此贏得了士人、百姓的擁戴，士民都願意爲他效忠。
廣陵太守陳登是陳瑀（yǔ）的堂兄之子，在孫策西征劉勳、黃祖的時候，陳登再次秘密派出間諜使者，將印綬給嚴白虎殘餘勢力，陰謀對付孫策，以報陳瑀被孫策將領呂範擊敗之仇，孫策到丹徒後準備親自攻打陳登，準備在糧草籌集完備後出發。
這個時候，孫策和周瑜攻取皖城，得橋（喬）公的兩個女兒，大喬、小喬，孫策納大喬，周瑜納小喬。
大喬隨軍住了一段時間，有孕，就被孫策送到母親的住處。這個時候，他們一家已搬到吳郡。
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孫策喜歡單身出行不設防備。
當時，曹操和袁紹正在對抗，聽說孫策準備渡江北上襲取許都，曹操的將士們都十分驚恐，曹操的謀士郭嘉卻說：“孫策剛剛吞併了江東，所誅殺的都是些英雄豪傑，他是能讓人效死力之人。但是孫策這個人輕率而不善於防備，雖然他擁有百萬之衆，卻和他一個人來到中原沒什麼兩樣。如果有刺客伏擊，那他就不過是一人之敵罷了。在我看來，孫策必定要死於刺客之手。”
後來果如郭嘉所料。
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建安五年（200年）四月，孫策在丹徒山中打獵遇刺，面部受箭傷。
孫策中箭後，創痛甚劇，自知不久於人世，便請來張昭等人，託以後事。
他說：“中原正在大亂之中，憑我們吳、越的兵衆，三江的險固，足以觀其虎鬥成敗。你們好好輔佐我弟弟！千萬不要回到北方去。”
《張昭傳》則記載，孫策擔心孫權不能勝任，把孫權託付給張昭，並囑託張昭說：“如果孫權不能勝任，請先生取代他的位置。如果無論如何都不能擔當克敵制勝保衛江東的重任，先生您可以慢步返回江北，無須心中有所掛礙。”
張昭等人屬意三弟孫翊繼承位子，但孫策叫來孫權，親自給他配上印綬，說：“率領江東兵衆，決戰兩陣之間,橫行爭衡天下，你不如我；但舉賢任能，使其各盡其心，用以保守江東，我不如你。”
約在當日（四月四日）夜裡因重傷而過世，享年二十六歲。
孫策死時，留下原配妻子，張勳的女兒張垚（yáo），太史慈的妹妹，以及不久前攻克皖城時獲得的大喬。
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孫權悲泣不止，張昭勸說孫權，扶起孫權巡視軍隊，並把孫權繼立的消息上表漢室，傳達下屬。
《搜神記》則說孫策死於于吉爲祟：孫策殺死了一個叫于吉的方士，此後，每一獨坐，都感到于吉好像就在左右，心中惱火。這次調治箭傷剛有起色，引鏡自照，又見於吉立在鏡中，回頭看，不見於吉，如是再三。孫策摔破鏡子，奮力大吼，傷口崩裂而死。
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孫權稱帝追諡孫策爲長沙桓王，爲孫策立廟於建業朱雀橋南，其子孫紹被封爲上虞侯。
陳壽在傳後評論，孫策作爲奠基人，但子孫未被封爲王爵，孫權於義儉矣。
實際上，這是陳壽對東吳不瞭解的體現，孫權以謙虛爲美德，故此不願以漢代舊制過分推崇皇族，甚至多次拒絕羣臣立親子爲王的建議，這點在尚書僕射存和胡綜的上書中都有明確提及。
孫盛從國家大局角度也持不同意見，當時天下局勢尚未統一，宜正名定本貴賤疏邈，不宜給與孫策之子更高的權力與爵位製造內亂機會，此爲穩定局勢之必要行爲，況天倫篤愛，孫權既已將孫策宗廟立於建業，應不會刻意吝於給予地位，這明顯是爲了穩定國家局勢的必要處置方式。