第二次長沙會戰期間。爲配合第九戰區保衛長沙，第六戰區大舉反攻鄂西重鎮宜昌，鄭洞國則奉命以偏師抄襲敵後方交通，阻敵增援。
他以一部兵力乘夜於荊州東南悄悄渡過長江，突襲沙市。日軍猝不及防，被迫將兵力龜縮城內固守。鄭洞國乘機率軍主力渡江出擊，一舉攻佔後港，並將漢宜公路徹底破壞，同時在襄河上截擊敵水上交通，不僅消滅了大批日軍，更使日軍後方交通線徹底斷絕了很長時間，有力地支援了戰區主力圍攻宜昌的戰鬥。其高超的指揮藝術、大膽的作戰行動，使當時的戰區司令長官陳誠將軍大爲讚賞。
43年初，鄭洞國受命擔任中國駐印軍新1軍軍長。該軍最初是由1942年春中國遠征軍入緬作戰失利後退入印度的新38師、新22師組成的，以後又由國內空運補充了大批兵員，當時均駐在位於印度加爾各答西北的蘭姆珈營地，接受美軍的裝備和訓練，爲爾後反攻緬北，打通滇緬國際交通線做準備。
根據重慶軍委會的指示，鄭洞國赴印的主要使命是，協調盟軍人員同中國官兵的關係，團結部屬，維繫部隊士氣，確保緬北反攻戰役的勝利。
當時中國軍隊與盟國之間關係甚爲緊張，美國人傲慢的做法和對中國的無禮令中國軍隊很是不滿。鄭洞國到任後，從抗戰大局出發，一方面安撫軍心，積極增進中美官兵間的相互理解和友誼;另一方面則注意維護國家尊嚴，對於盟方某些損害中國民族利益的過分要求和做法，進行堅決而策略的抵制。
由於盟方有識之士和鄭洞國等中國將領的共同努力，不僅使駐印官兵與美軍人員之間一度比較緊張的關係緩和了下來，還使雙方的合作氛圍日益融洽。
重慶軍委會對於鄭洞國在駐印軍期間發揮的良好作用曾深表滿意，一再給予褒獎，史迪威將軍也多次稱讚鄭洞國等中國將領的愛國精神和溫文爾雅的道德修養。
44年8月，中國駐印軍的新38師、新22師，與反攻戰役開始後陸續空運到印緬地區的新30師、第14師、第50師，奉命編爲新1軍和新6軍，美國將領史迪威仍任駐印軍總指揮(10月以後由索爾登將軍接任)，併成立副總指揮部，鄭洞國升任副總指揮。
數月後，因國內戰局吃緊，新6軍奉調回國，新1軍則繼續前進，先後攻克了敵重兵防守的重鎮八莫、南坎、芒友，於1945年1月下旬與中國滇西遠征軍會師於中國邊境城市畹町。
至此，中印公路全線打通。3月底，新1軍又相繼佔領貴街、新維、臘戍、細包等要點，全部肅清了中印公路沿線及周圍地區的日軍，歷時一年半的緬北反攻戰役乃告結束。
緬北反攻戰役的勝利不僅是中國抗日戰爭的重要組成部分，也是世界反法西斯戰爭的重要組成部分，對世界反法西斯戰爭取得勝利起到了重要的作用。
當世界反法西斯戰爭進入最後階段時期，國民黨決定召開第六次全國代表大會。鄭洞國奉命回國參加會議。在昆明轉機時，鄭洞國一行受到了昆明各界的熱情款待;到達重慶時，馮玉祥將軍親自主持了有重慶各界出席的盛大儀式，慶祝緬北反攻戰役取得的偉大勝利，歡迎鄭洞國回到重慶。
蔣介石、何應欽等也分別召見鄭並設宴款待，對他的工作和駐印將士的英勇作戰給予高度評價，並授予鄭洞國青天白日勳章，晉升陸軍中將。
在5月5日至21日召開的國民黨六大上，鄭洞國還被選爲中央候補執行委員。抗日戰爭勝利後，被任命爲第3方面軍副司令長官。
9月初，鄭洞國隨第3方面軍司令官湯恩伯等抵滬，接收上海、南京。不久又赴南京，參加了由何應欽將軍主持的受降儀式，親眼目睹日本侵華軍總司令岡村寧次在投降書上籤了字。
此後，鄭洞國兼任京滬警備副總司令，經常往返京滬兩地。1946年2月，正指揮大軍搶佔東北的國民黨東北保安司令長官杜聿明因重病在北平就醫，特電請鄭洞國去東北代其主持軍務。同年3月初，鄭洞國飛赴錦州就任東北保安副司令長官、代理司令長官職務。
他按既定部署，指揮幾十萬國民黨軍隊沿北寧路節節推進。3月13日，蘇聯軍隊撤出瀋陽後，國民黨軍隊立即進佔這座東北名城，並很快佔領了一度爲解放軍控制的鞍山、營口、遼陽、海城、大石橋、撫順等外圍重要城市。
此後，國民黨軍隊兵分兩路:新1軍和71軍沿中長路向北進攻;新6軍和52軍各一部進攻瀋陽東南屏障本溪。但這兩路軍隊相繼遭到東北民主聯軍猛烈反擊，損失慘重。鄭洞國不得不親赴開原設前進指揮所，指揮北路軍隊與解放軍決戰。
杜聿明重病未愈，也匆匆由北平返回瀋陽，指揮軍事。然而，由於解放軍頑強據守四平街，國民黨軍隊屢攻不下，一籌莫展。杜聿明決定暫緩對四平街的攻擊，集中兵力使用在本溪方面。
5月上旬，國民黨軍隊終於攻佔了本溪。這時解放軍部分主力由西豐南下，欲切斷國民黨軍隊中長路的後方聯絡線，開原、鐵嶺守軍告急，杜急委鄭洞國爲前敵總指揮，率新6軍、71軍及52軍各一部，星夜北上馳援。經雙方激烈戰鬥，解放軍放棄了四平街，實行戰略撤退，國民黨軍隊乘機佔領長春、永吉等許多城鎮，與解放軍沿松花江對峙，鄭亦將指揮所移駐長春。
同年8月，爲解除熱河解放軍對北寧路的威脅，鄭洞國又受命在錦州設指揮所，指揮13軍、93軍及71軍各一部，向熱河解放軍大舉進攻。雙方激戰兩月後，解放軍主力相繼轉移，國民黨軍隊控制了熱河大部重要城鎮。