胰島素之“死”
本文來自微信公衆號：醫曜（ID：yiyao-jinduan006），作者：黃仲平，題圖來自：視覺中國
曾幾何時，降糖藥物是胰島素的天下。
在2018年全球銷售額TOP 100的頭部藥物中，共有15款降糖藥物入圍，而其中8款爲胰島素類藥物。按銷售額計算，當年胰島素藥物佔全球頭部降糖藥物的49.5%。然而，隨着GLP-1、SGLTE2、DPP-4等新式降糖藥物的逐漸崛起，胰島素藥物在全球頭部降糖藥物的比重不斷降低，至2022年已經僅爲16.7%。
圖：全球頭部降糖藥物格局，來源：錦緞研究院
究竟是何原因導致了百年胰島素的衰落？其背後又存在哪些啓示？這兩個問題將是本篇報告所談論的重點。
當降糖不再是唯一目標
胰島素是人類歷史上最偉大的醫學發現之一。
在探明胰島素之前，人類對於糖尿病幾乎沒有辦法，甚至弄不明白它的發病原理。直至1910年，英國科學家沙弗提出糖尿病人是由於缺乏胰腺在正常狀態下分泌的一種物質所導致，這才揭開了胰島素的神秘面紗。
1921年，加拿大生物學家弗雷德裡克·班廷與他的學生查爾斯·貝斯在前人理論基礎上，向一隻狗注射了8毫升的胰腺粗提取物，由此初步證明了胰島素的有效性。次年，加拿大糖代謝領域的權威麥克勞德與生物化學家科利普找到了一種從胰腺中獲得胰島素的實用方法，並完成了醫學史上首個糖尿病人的胰島素療法臨牀試驗。自此之後，胰島素便成爲人類治療糖尿病的唯一藥物。
這一趨勢直到20世紀50年代才被打破。1956年，人類第一代非胰島素降糖藥物磺脲類藥物走上歷史舞臺，口服降糖藥物的問世使2型糖尿病從純胰島素治療模式中解脫出來；一年之後，另外一款降糖藥物二甲雙胍也成功上市，由此開啓了人類對於降糖藥物新模式的摸索。
20世紀後期，降糖藥物的研發達到高潮。首先是1986年，第一個α糖苷酶抑制劑阿卡波糖於瑞士上市，阿卡波糖也曾一度因其獨特的機理而在國內獲得巨大成功；而後在1998年和1999年，非磺酰脲類產品瑞格列奈與噻唑烷二酮類吡格列酮分別獲批上市，至此降糖藥物的種類已經增至6款。
儘管降糖藥物的選擇更加多元化，但胰島素依然是當時最爲成熟的品類。
進入21世紀後，新式降糖藥物集中爆發，目前火爆的GLP-1、DDP-4和SGLT2類藥物分別在2005年、2006年和2013年被研發出來，從而讓2型糖尿病人的選擇愈發豐富。
圖：市場中主要降糖藥分類，來源：中信證券
由於糖尿病人很容易出現其他併發症，與只能起到降糖效果的胰島素相比，兼具減重、降壓、降尿酸等功效的新型降糖藥無疑更具優勢，如GLP-1受體激動劑的減重適應症，SGLT2抑制劑的心衰適應症等。
之所以新型降糖藥可以成功，正是滿足了糖尿病患者降糖之外的需求，才得以一點點蠶食胰島素的市場份額。
內卷之下的價格戰
除新型降糖藥異軍突起的因素外，胰島素行業內卷所帶來的價格戰也是逐漸衰落的重要原因。
胰島素的內卷最早發生於國內。早在2021年的時候，我國就組織了針對胰島素的專項採集採。相關數據顯示，集採之前的2020年，我國公立醫療機構終端胰島素及其類似藥銷售額約270億元，諾和諾德、賽諾菲、禮來三家外資企業市場份額合計超70%，國內企業中僅甘李藥業市佔率勉強突破10%。
這種競爭格局下，外企掌握了絕對話語權，國家出手集採也在意料之中。
那一次胰島素集採中，專項集採數量對應金額約爲170億元，約佔2020年胰島素市場的三分之二，按照集採前價格計算，集採可爲國家醫保節省約90億元。最終，胰島素專項集採中選產品平均降幅高達45%。
胰島素集採過後，市場格局發生劇變，進而加速實現國產替代。雖然短期內對參與企業的經營造成較大影響，但隨着“以量補價”效應逐漸顯現之後，海外藥企因利潤空間降低，市場份額逐漸縮減，國產胰島素企業業績或將觸底反彈。
失去胰島素市場這塊大蛋糕後，胰島素“三巨頭”禮來、諾和諾德、賽諾菲只得將更多注意力放到美國市場，但誰也沒有想到的是美國也會“集採”。
2022年8月，美國國會通過的《通脹削減法案》，要求醫療保險部分覆蓋患者的胰島素自付費用上限爲每月35美元，自2023年1月1日起生效。爲了保住自身的市場份額，禮來、諾和諾德和賽諾菲相繼主動“斷崖式”降價。
具體來看，禮來的賴脯胰島素注射液Humalog和二代人胰島素Humulin均降價70%；諾和諾德不同品種胰島素降價幅度在65%~75%之間；賽諾菲將其在美國廣泛使用的甘精胰島素注射液Lantus的標價下調78%。
如此大幅的降價幅度，慘烈度甚至遠超國內市場。
一直以來，美國市場都是胰島素的避風港。自1996年以來，美國市場上的胰島素的價格上漲超過十倍，胰島素“三巨頭”也在這一過程中賺得盆滿鉢滿。而經此一役後，各家胰島素“斷崖式”降價，僅美國市場就將蒸發近百億美元的市場規模。
遭遇技術瓶頸
不少人都將胰島素“斷崖式”降價歸結爲政策驅動的產業內卷。然而，政策因素外，胰島素產品本身遭遇技術瓶頸也是核心原因之一。
在過去一個世紀的發展中，胰島素共實現了三次技術迭代，而正是這一次次技術躍遷，造就了胰島素的百年輝煌。
圖：胰島素迭代歷史，來源：東興證券
20世紀80年代之前，所有胰島素製劑均來源於動物，先是豬胰島素，隨後是牛胰島素。儘管胰島素治療有所提升，但動物源性藥物的免疫原性卻是一個無法規避的問題，同時由於必須從動物提取，因此生產效率低下，被淘汰只是時間問題。
不同於第一代胰島素的動物源屬性，第二代重組人胰島素利用基因工程合成，其氨基端序列與人胰島素成分完全相同。1983年，基因泰克聯合禮來推出了首款重組DNA人胰島素；而諾和諾德的第二代胰島素則在1991年獲批上市。儘管解決了免疫原性問題，但這些胰島素仍是鋅製劑，其藥代動力學特徵比生理胰島素慢，這仍是一個不完美的解決方案。
隨後多年中，人類再次利用基因工程技術對人胰島素的氨基酸序列及結構進行了局部修飾，並由此研發出了第三代胰島素產品——人胰島素類似物。與第二代胰島素相比，第三代胰島素符合生理性胰島素分泌曲線，能模擬人體分泌胰島素，讓全天空腹血糖更加平穩。
根據作用時間，人胰島素類似物可分爲速效（超短效）、長效以及預混。
第一個速效胰島素賴脯胰島素於1996年上市，2000年和2004年，門冬胰島素與谷賴胰島素先後問世。幾乎在同一時期，專家通過延長六聚體的解離時間，或是單體進入血液後增加與白蛋白的結合，從而緩慢地進行降糖作用，由此研發出長效胰島素產品。第一個每日一次的長效胰島素甘精胰島素於2000年獲批，地特胰島素於2005年獲批。
圖：胰島素產品分類，來源：頭豹研究院
儘管經歷兩次迭代後，第三代胰島素產品已經能夠基本解決糖尿病人的實際需求，但業界還是爲了更長效的降糖時效而努力。2012年上市的德谷胰島素爲第四代胰島素，是一款超長效人胰島素類似物，降糖持續時間超過42小時。
歷數四代胰島素產品，從短效到超長效，它已經完美解決了人類降糖需求，這也導致各巨頭均將迭代方向延伸至提供患者依從性上，然而結果卻並不美好。
吸入式胰島素曾被認爲是取代胰島素注射的主要研發方向。全球第一款吸入式胰島素產品Exubera於2006年獲FDA批准上市，但該產品的生物利用度僅相當於注射胰島素的10%，吸入劑量和效率難以精準控制，並有導致肺癌的風險報告。最終其銷量遠不及預期，上市僅一年便終止銷售。而另一款由Mannkind研發的Afrezza仍在艱難地推廣。
口服給藥是胰島素研發的長期追求，自從胰島素問世以來研發人員始終在探索能夠實現口服給藥的方法。但百年來阻礙口服胰島素的兩大難關仍未被征服：生物利用度較低與藥效學個體化差異較大。諾和諾德曾於2012年宣佈將投資近40億美元研發口服胰島素，但很快就於2016年宣佈終止該項目的研究。
在如此多的研發無果後，胰島素無疑陷入“注射困局”。
告別胰島素時代
美國胰島素市場遭遇變故之後，恐怕各大藥企對胰島素的研發動力已經所剩無幾。
諾和諾德2023年半年報中，只有設計爲每週用藥1次的周製劑胰島素類似物Icodec的研發管線和在Icodec的基礎上開發了胰島素複方周製劑Icosema（Icodec+司美格魯肽）的III期臨牀，除此之外，再無胰島素相關研發。
另一家胰島素巨頭禮來的研發管線中，也僅有一款LY3209590爲胰島素相關產品，這是一款每週一次的基礎胰島素-Fc融合蛋白，由一個工程化的單鏈胰島素類似物融合到IgG Fc區域，以達到長效目的，目前正在同步開展5項III期臨牀。
作爲全球胰島素生產企業三巨頭之一的賽諾菲，更是在2019年宣佈停止糖尿病領域的研發以集中資源發展管線中的優勢產品，這無疑是處於陰霾中的胰島素研發的一個縮影。
國內方面，依然還是以填補技術空白爲主。通化東寶佈局了三代、四代胰島素的研發項目，包括精蛋白鋅重組賴脯胰島素、德谷胰島素等；甘李藥業佈局了四代胰島素GZR4和新型預混雙胰島素複方製劑GZR101。
然而，與胰島素研發相比，國內胰島素“雙雄”對GLP-1似乎更感興趣。通化東寶GLP-1相關研發達到6項，甘李藥業也在重點推進一款GLP-1周製劑GZR18。
不可否認，胰島素的出現曾經成爲人類的救命稻草。可隨着人類在降糖領域的不斷拓局，功能單一的胰島素藥物無疑優勢不再，甚至有市場份額進一步降低的風險。
放眼未來，胰島素將從“創新藥”邏輯，逐漸切換爲“仿製藥”邏輯，雖然其依然是降糖藥物不可或缺的一部分，但技術含金量則在持續降低。尤其是失去賺錢效應後，關於胰島素的技術研發或將難以再更進一步。
本文來自微信公衆號：醫曜（ID：yiyao-jinduan006），作者：黃仲平
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