免疫惡疾出現治療曙光 科學家：辨識出導致狼瘡的基因

難治的免疫疾病現曙光！科學家們新辨識出了導致狼瘡的基因，有望提供更好的治療方法。(示意圖/Shutterstock)

在年紀輕輕時，加布裡埃拉就體驗過痛苦的關節炎以及疲勞，而這是她自己的免疫系統轉來對付她的。這位年輕的西班牙病患在僅有 7 歲時，就被診斷出患有嚴重狼瘡時（lupus），送來時全身血壓極高，且有心臟瓣膜症。

●難以治療的疾病

而現在，加布裡埃拉的基因組可能揭開了一項重要線索，會導致這種可能致命、無法治癒、影響全球約 500 萬人的疾病。

狼瘡症狀在病人之間，甚至病人體內都差異很大，因爲免疫系統可能開始攻擊身體的任何部位。這讓診斷出狼瘡變得具有挑戰性。症狀可能包括了不同程度的皮疹、發燒、疲勞、關節疼痛、貧血、以及腎臟及其他器官問題。

澳洲國立大學（Australian National University，ANU）的免疫學家卡蘿拉·維紐薩教授（Carola Vinuesa）說：「要找到對狼瘡有效的療法是很巨大的挑戰。目前的療法主要是免疫抑制因子，其運作方式是降低免疫系統來減輕症狀。」

但是，抑制免疫系統會帶來各種可能使人衰弱的副作用。ANU 的免疫學家格蘭特·布朗博士（Grant Brown）說：「加布裡埃拉是個有趣的案例，這是因爲她很早期就診斷出了狼瘡。這意味着很有可能，在她狼瘡的發展上，有較多基因貢獻的可能性。」

●基因出問題

布朗博士與他的同事在加布裡埃拉的 X 染色體中，辨識出了一個有問題的基因 TLR7。這可能可以解釋說，爲何這種疾病影響的女性是男性的 9 倍。

維紐薩教授解釋說：「這表示，具有過度活躍的 TLR7 基因的女性，可能會有兩個能夠運作的基因複本，因此可能使傷害加倍；但是，男性只有可能在他們唯一一個 X 染色體上，獲得一個問題基因複本。」

當基因出問題時，這通常是指說，它們或是它們用來編碼的事物崩解，而再也無法達成它們的目的。然而，在一些瘋狂的巧合下，一個基因突變可能會讓該基因或其產物，開始進行某些太好的事情、或是進行某些完全嶄新的事情。被稱作是功能獲得型突變（gain-of-function mutation），它真的可以在我們調節良好的生物迴路中造成破壞。

TLR7 基因替一種蛋白質編碼，此蛋白質應該在病毒 RNA 周圍徘徊，並藉由與特定組態或濃度下的鳥苷（guanosine）結合來偵測它。接着，會呼叫免疫細胞騎兵團來處理入侵者。

但是，加布裡埃拉突變過的 TLR7 所增加的能力，變得對鳥苷太過敏感，所以它會與更小的 RNA 相關分子做結合、或是與通常會結合分子的組態不同的分子做結合。這個，透過細胞訊息傳導的迴路，導致了免疫系統 B 細胞的聚集，而這些反叛的細胞緊接着就攻擊了加布裡埃拉的組織。

●實驗確認

爲了證實 TLR7 基因突變真的造成了狼瘡，研究團隊將此基因進行基因工程，並植入老鼠當中，而老鼠發展出了像狼瘡的症狀。現在已經是青少年的加布裡埃拉將這隻新老鼠模型命名爲「kika」。更多在 kika 老鼠中的測試讓研究團隊能夠了解有問題的免疫細胞召喚回路。

布朗博士與他的團隊在研究中寫到：「這些結果指出，過於敏感的 TLR7 訊息傳導，使藉由其表面 B 細胞受體與自體抗原結合的 B 細胞得以存活下來。」

過去在老鼠中的研究顯示說，重複的 TLR7 增加了自體免疫，而將其刪除會避免、或是修復患有狼瘡的老鼠的基因。然而目前，在這個基因中的突變也只有在其他兩位狼瘡病人中發現。這暗示說，TLR7 所開始的 B 細胞訊息傳導迴路的不同部份，可能在患有狼瘡的其他人中造成了問題。

中澳個體化免疫學中心（China-Australia Centre of Personalised Immunology，CACPI）的共同主任沈南（Nan Shen，音譯）解釋說：「雖然，患有狼瘡且在 TLR7 上有變異的人數可能很小，但我們確實知道，許多病人的 TLR7 路徑上具有過度活躍的跡象。藉由確認基因突變與該疾病之間的因果關係，我們可以開始尋找更爲有效的療法。」

●找尋解藥

研究人員們正與製藥公司合作，來探索針對該錯誤基因、及其所編碼蛋白質的療法。維紐薩教授說：「還有其他系統系的自體免疫疾病，像是類風溼性關節炎（rheumatoid arthritis）與皮肌炎（dermatomyositis），也與狼瘡屬於同一大家族。TLR7 在這些情況下也可能扮演了重要角色。」

加布裡埃拉說：「我希望這項發現可以給患有狼瘡的人們希望，並且讓他們感受到，在這場戰鬥中，他們並不是獨自一人。但願，這項研究可以持續下去，並在最終得出一個特定的療法，可以造福許多遭受狼瘡這種疾病折磨的許多勇士。」