每年花20萬延緩母親的老年癡呆，值嗎｜醫氪

文｜胡香贇

編輯｜海若鏡

失控，往往是突然出現的，即便之前一些小事已有徵兆。

張黎母親開始有頭昏、記性差等症狀時，被當做了輕度腦梗，“以爲不算嚴重”。但有一天，母親在購物軟件上兌換優惠券失敗，突然“變得很狂躁，覺得自己什麼都不會”，緊接着她忘掉了自己和家人的名字、房間的佈局。直到她的方位感和安全感全部消失，張黎才被醫生告知，這就是阿爾茲海默症（AD），也就是常說的“老年癡呆”。

臨牀上，此時是很多阿爾茲海默症患者、家屬求醫問診的起點。但從疾病進展來看，在這個階段，多數患者已到了“積重難返”的中、重度階段，藥物治療很難起效。

直到近期，兩款針對早期阿爾茲海默症患者的治療藥物取得進展：7月上旬，禮來的Aβ靶向新藥Donanemab獲批在美國上市，成爲FDA全面批准的第二款AD治療藥物；目前，該產品也已被中國國家藥監局納入優先審評品種名單。另一款來自渤健/衛材的同類型AD藥獲批更早，近期已在中國投入臨牀使用。

醫療界振奮於阿爾茲海默症終於從過去的對症治療干預，向“精準靶向治療時代”邁進。對於張黎等病友家屬來說，過去看着家人“在治療中仍每況愈下”的痛苦，或許能得到些許寬慰。

即便這兩款新藥價格不菲，年治療費用都在20萬元人民幣上下，且醫保尚無法報銷。但這段時間，張黎所在的病友羣中關於新藥的討論持續不斷：誰用到了、在哪裡用、用了之後怎麼樣？承受着巨大照護壓力的人們，在爲家人和自己尋找着希望。

當治療窗口被打開，這些新藥將如何攪動AD治療市場？

早期阿爾茲海默症患者，有救了

先於Donanemab，6月底時，Lecanemab（侖卡奈單抗）已開始在中國使用。三期臨牀試驗中，相較於未用藥的對照組，使用Lecanemab的患者認知水平和生活功能下降速度減緩了27%。

36氪從多家已上架，或即將引進Lecanemab的醫療機構處瞭解到，患者對嘗試新藥的期待相對強烈。上海冬雷腦科醫院神經內科醫生薛戰尤還提到，有時一下午“就能接到很多位患者的用藥諮詢”。

而本次獲批的Donanemab，在延緩患者認知水平下降的速度方面，取得了更好的臨牀數據，達到35%；此外，患者疾病進展至下一階段的風險降低了39%。

一個有趣的插曲是，在最終的上市審評會階段，FDA的顧問們直接爲其投出了“11:0”的全員贊成表決。據外媒報道，這些專家們其實“沒有過多關注Donanemab的藥效，因爲他們一致認爲數據足夠令人信服”，更多的討論其實都在圍繞藥物究竟對誰有效，以及應如何應用而進行。

監管部門的關注點之所以在此，是因爲兩款藥物都針對早期患者。而這在阿爾茲海默症治療領域，曾是一個“無人之境”。

從原理上講，它們沿用的都是Aβ類澱粉樣蛋白級聯假說的開發思路，這是“當前最受學界認可的主流阿爾茲海默症致病原因”。其認爲，一種名爲Aβ（胞外澱粉樣蛋白β）的蛋白沉積形成的粉樣斑塊會引發Tau蛋白過度磷酸化等反應，導致神經元受損，繼而癡呆。

因此，阻止Aβ沉積就成爲一種“可靠的對因治療方式”，相應靶向Aβ疾病修飾藥物的突出優勢也在於，可以從更早期開始干預阿爾茲海默症的發展。

結合Aβ生物標誌物檢測結果和臨牀症狀的不同，阿爾茲海默症被劃分爲臨牀前AD、輕度認知損害和癡呆（輕、中、重）三種不同的階段，對應持續狀態一般爲1-3年、2-10年和8-12年。

及至目前，多數阿爾茲海默症患者被正式確診往往是在中後期。“這時認知已經被不可逆地損傷了，拯救的意義並不大。”張黎直言。患者家屬之外，藥企研發人員的身份，也讓他更直觀地看到靶向藥帶給阿爾茲海默症治療領域的意義。

36氪瞭解到，傳統的阿爾茲海默症治療藥物以美金剛、甘露特鈉膠囊（GV-971）等膽鹼酯酶抑制劑爲主，多面向中、重度患者，普遍存在療效不足的問題。能“在短期內對症治療”，但難以針對明確病因機制延緩疾病進程，且“患者對藥物的反應往往不同，比如有些表現爲記憶力衰退略有緩解，有些只是沒有加重”，薛戰尤解釋。

“阿爾茲海默治療的目標應該是在正常的生命週期裡，延緩早期患者進入中、重度疾病階段，比如原本早期發展至中度是5年，現在吃藥後這一時間段會進一步延長，而Lecanemab和Donanemab這兩款靶向藥正是通過清除Aβ實現這一點的。”

因此，在業界看來，哪怕這些靶向藥無法停止疾病進展，但一定程度上的病程延緩，“已經是一個很好的趨勢”。

但站在患者的立場上，新藥仍然存在不確定性。截至目前，沿用Aβ級聯假說而獲批的藥物總共只有三款，拿下全面批准的只有Lecanemab和Donanemab兩個，且“由於問世不久，隨訪數據並不多”；在安全性上，Aβ抗體也普遍存在一定的澱粉樣蛋白相關腦水腫、腦出血的風險。

那麼，面對這樣一種相對更好，但仍不完美的阿爾茲海默症治療藥物，患者的買單意願究竟如何？

用20萬延緩病程，而非治癒

先於療效，靶向藥帶給阿爾茲海默症患者羣體更直接的體驗其實在於：貴。

Donanemab獲批後，禮來同步披露了的價格：規格350mg的產品一支定價695.65美元，按照每4周用一次藥，前三次750mg、隨後1400mg的使用劑量計算，年費約爲3.2萬美元，約合23萬人民幣。

而Lecanemab在美國和中國市場的治療年費分別爲2.65萬美元和18萬人民幣。

在一些藥企人士看來，這些定價已經“堪稱業界良心”。但在“買單”環節，昂貴的靶向新藥是否真的能成爲首選，仍然要打個問號。

相比於近期新上市的這些靶向藥，傳統阿爾茲海默症治療藥物的價格要低得多。在國內，早期時，相關藥物的月費一般在1000多元，一年藥費大概在1萬元出頭。2019年年底，綠谷製藥GV-971作爲一款“新藥”在中國上市時，月費爲3580元，僅僅貴了一倍多的價格，就曾引起強烈爭議。

在國外，Aβ靶向藥的“問世”時間相對更長，相關銷售數據也能在一定程度上說明這個問題。

2023年年初，Lecanemab就已經在海外市場開賣，首年銷售戰績僅有1000萬美元。儘管2024年的放量開始增速，一季度銷售額已突破1900萬美元，但距離衛材做出的“2030年70億美元”預期仍然很遠。且Donanemab獲批後，兩款產品或構成直接競爭關係，“重磅炸彈”的表現仍無定數。

而2021年，最早一款上市的Aβ藥物Aduhelm，治療年費高達一年5.6萬美元，加之療效上的爭議，美國醫保曾公開表示拒絕爲其買單。2021和2022兩年的銷售額總計也沒能突破1000萬美元。今年年初，渤健重新規劃其在AD領域的佈局時，這款產品已經成爲“棄子”，相關權益也被退還給了合作的瑞士企業Neurimmune。

昂貴的阿爾茲海默症藥物賣不好。這筆經濟賬的本質矛盾在於，無法治癒的前提下，用每年20萬人民幣換來一個既定的失敗結局是否值得。

6月底，渤健的特效藥上架後，上海、浙江等地醫院開始爲阿爾茲海默症早期患者進行注射治療。在社交媒體上，該話題一度衝上熱搜，不少網友稱之爲“救命藥”，期待能“挽留住老人們的記憶”。

儘管部分人認爲“一年18萬也值”，但“失能狀態不是不來，只是晚來”的擔憂，放大了猶豫情緒；張黎也提到，在一些家屬羣的反饋中，病友們最期盼的結果“仍然是治癒”。

如果只是延緩，而非治癒，就意味着每年用藥費用都在18萬元。除此之外，阿爾茲海默症照護負擔極重，“作爲神經退行性疾病，阿爾茲海默症患者的各類系統也會出現功能衰退，如不會吞嚥、忘記冷暖，肌肉可能會忘記該如何完成自發性工作，至少需要1-2個人全職輪流照顧。”張黎解釋。

2023年中國腦健康大會上披露的相關數據稱，如果按照1000萬的患者規模計算，中國每年的AD經濟負擔達到1.6萬億元。

沉重的經濟負擔面前，藥企也在尋求一定解法。禮來方面稱，不同於先前兩款需要持續用藥的Aβ產品，Donanemab“顯著降低澱粉樣斑塊水平”，18個月治療後的平均降低比例爲84%。停止服用後，患者澱粉樣蛋白的“再積累速度很慢”。

這使其成爲“首個有證據支持在澱粉樣斑塊被清除後，可以停止治療的Aβ產品”。最直接的結果就是：減少用藥次數、降低成本，帶動治療費用下降。

不過，FDA的審評員們也提到，這種臨牀試驗設計雖然創新，但數據有限的情況下，澱粉樣蛋白究竟要減少到什麼程度，醫生才能判斷停藥，以及醫生應通過什麼方法來判斷停藥 ，都還“存在很大的不確定性”。

另有藥企人士表示，歸根結底，澱粉樣蛋白究竟是導致阿爾茲海默症的直接原因，還是其中一種作用機制，仍未確定。因此，如果如今只能做到延緩認知功能下降，那麼其他藥物或非藥物治療手段的開發仍然十分必要。

廣闊藍海，期待一款“神藥”

在醫藥領域，阿爾茲海默症曾是公認的“研發黑洞”。按照美國藥物生產與研發協會統計的數據，僅在2000-2017年間，全球範圍內阿爾茲海默症藥物研發的總投入就超過6000億美元；失敗臨牀管線超過300種，比例高達99.6%。

如今，新的成藥思路雖被跑通，但現有產品並不完美，患者治癒訴求強烈。綜合因素下，後來者涌入阿爾茲海默症“黃金市場”的動力愈發強烈。

據公開數據，僅僅是全球阿爾茲海默症藥物市場的規模，在2025年時就有望突破300億美元。

前述藥企人士提到，2021年Aduhelm上市後，相關研究就已經在呈現日新月異的變化，“你讓我每3個月出去再看一次，都會覺得不一樣”。按照美國clinicaltrials.gov網站，截止今年年初，針對AD預防、輕度認知障礙及癡呆階段的註冊臨牀試驗就超過160項，覆蓋127款藥物；僅在2023年一年間，AD相關臨牀試驗新增項目就有35個。

自Aduhelm開始，阿爾茲海默症已逐漸走出技術沉默週期。“從一開始，Aβ藥物的臨牀試驗怎麼設計、識別和結合Aβ斑塊的表位有怎樣的差異等問題都是未知數。到現在，實現早期階段延緩疾病進程的結果，已經是非常大的進步。”

一方面，新靶點、病理機制的探索，比如tau蛋白、神經炎症，以及多靶點治療等方式正不斷跑出新成果。比如禮來自己在探索的Donanemab“進階版”Remternetug，靶向的是一種名爲N3pG的澱粉樣蛋白亞型，或能實現皮下給藥，目前已推進至三期臨牀試驗。

在國內，從事阿爾茲海默症研究的企業也不少。據醫藥魔方數據，截止2023年年底，中國藥企佈局2個及以上AD研發管線的企業、科研機構已接近40家，包括恆瑞醫藥（Aβ單抗）、先聲藥業（QPCT小分子）、通化金馬（琥珀八氫氨吖啶小分子）等。

在一些熱門靶點的探索上，比如被視爲阿爾茲海默症潛力治療靶點的GLP-1，中國企業中進展快者，如石藥集團/天境生物的GLP-1 Fc融合蛋白TG103、質肽生物的GLP-1受體激動劑ZT002，均已獲得臨牀試驗默示許可。

另一方面，藥物研究也在爲CXO、診斷工具、保險支付等上下游產業鏈帶來新的機會。

一個最突出的例子在於診斷。阿爾茲海默症的就診率很低，直到2019年，國內70%以上的AD患者從未因癡呆症就診過。這方面，針對生物標誌物研究的深入正起到關鍵作用。比如相較傳統的PET和腦脊液生物標誌物檢測（CSF），血漿生物標誌物的使用就具有侵入性小、成本效益等優勢，已有產品在歐、美地區已獲批使用，或取得相關突破性設備認證；不過，國內目前尚無相關產品獲批。

在阿爾茲海默症的治療上，探索主題長存，市場永遠期待一款更好的藥出現。只是，期待那款藥，能出現得更快一點、更早一點。