科學人／大腦預測會影響對痛覺反應 他人能否客觀理解當事者的疼痛？

情境示意圖。圖／Ingimage

疼痛是身體出現損傷的警訊，它會引起我們的注意力，讓我們做出適當的反應來避免身體受傷。過往研究疼痛的挑戰之一，在於無法藉由任何臨牀檢查，客觀瞭解其成因與嚴重程度，僅能依賴個人主觀的感受來了解疼痛的狀態。臨牀上，慢性疼痛是常見且棘手的病症，目前僅有不到一半的慢性疼痛患者能得到有效的藥物控制。

因此瞭解疼痛形成的機制，對於治療慢性疼痛至關重要。國際疼痛研究協會（International Association for the Study of Pain, IASP）在 2020 年把疼痛的定義修改得更廣泛：「疼痛是實際或潛在的組織損傷，或與其相似令人不舒服的感覺和情感體驗。」由此可見，疼痛是一種非常複雜的主觀情緒感受，涉及個人的心理與認知狀態。但是，究竟疼痛在人體神經系統如何產生呢？

如何以生理學機制解釋痛覺的產生

從解剖學的角度切入，人類的皮膚佈滿了痛覺受器（nociceptor），它們會接收各種具有傷害性的外在刺激，包含溫度（例如熱水）、機械（例如釘子）與化學（例如辣椒素），再經由皮膚上的痛覺神經，把刺激轉換成電生理訊號，一路從周邊神經、脊髓，傳遞到腦幹中例如中腦的環導水管灰質區（periaqueductal gray），再把訊號傳到大腦與痛覺處理有關的腦區如下視丘（hypothalamus）、杏仁核（amygdala）、腦島皮質（insula cortex）、前扣帶回皮質（anterior cingulate cortex）、前額葉皮質（prefrontal cortex）以及體感覺皮質區（somatosensory cortex）（請參考第73頁左圖）等。這種從周邊神經傳遞到大腦，由下往上（bottom-up）的神經傳導路徑，僅部份解釋了當我們接收到來自外在環境的傷害性刺激的痛覺反應。除此之外，神經系統也存在着由上往下（top-down）的調控機制，這種機制大多與認知情緒狀態有關，例如當外在環境施予痛覺的刺激時，我們可能因當下的注意力在他處，而降低了疼痛的感受（attentional modulation on pain）；或者當人處於某些壓力狀態下，痛覺的感受會降低甚或消失，這種狀況稱爲緊張所致止痛（stress-induced analgesia），當事人唯有解除壓力狀態後纔會感受痛覺，後者的情形常見於戰爭中受傷的士兵或比賽中受傷的運動員；此外，研究案例指出正念冥想（mindfulness meditation）的訓練，可以改變大腦中痛覺相關腦區的活性，達到止痛的效果。

由下而上的痛覺神經機制，雖然已有許多動物實驗證實，但無法完全解釋與痛覺有關的現象。像是某些時候，即使來自相同的傷害性刺激，但符合預期的痛覺刺激，會比來自非預期發生的痛覺反應還低。舉例來說，泡熱水澡時，若看到水面上冒煙，我們的神經系統會根據過去經驗判斷水溫過高而引發痛覺反應，這種痛覺的感受，會比毫無預警下把身體泡進冒煙的熱水還來得輕微。這種由上往下的痛覺處理機制，是如何與由下往上的機制互相作用以產生痛覺，成爲近年來神經科學家最感興趣的問題。

（左）大腦的痛區：皮膚下的痛覺受器在接收刺激後，會把痛覺的電生理訊號一路從周邊神經、脊髓到腦幹，然後再往上傳遞到大腦中與痛覺處理相關的各個腦區。｜（右）痛覺的預測與調整：表徵神經單元會把對於刺激的預期訊號，傳送到下游的預測錯誤神經單元，後者在比對過後，再把產生的預測錯誤訊號送至上游，更新其對於之後刺激的預測。圖擷自科學人雜誌

過往經驗也會影響對痛覺的反應

事實上，不管是由下往上、由上往下的調控機制，皆顯示大腦裡痛覺相關的腦區彼此有着緊密的聯繫。也就是痛覺的大腦機制，可視爲上下游雙向聯繫的複雜網路。過去幾年，神經科學家對於產生痛覺的神經機制陸續提出不同的模型。許多實驗證實，預測編碼（predictive coding）模型解釋了人類大腦處理感覺資訊的歷程。這項假設認爲，人類的大腦會根據過去的經驗，產生一套內在的心智模型來預測外界環境的刺激，若實際接收到的刺激與原先的有落差，便會產生預測錯誤（prediction error）訊號，這個訊號會再更新內在的心智模型，讓人們得以更精確預測未來的刺激。

科學家把這項假說套用在痛覺產生的過程，認爲大腦中每個與痛覺相關的腦區都可視爲一個評估中心，每個中心都包含了：表徵神經單元（representation unit）與預測錯誤神經單元（error unit）兩種神經反應。這兩種神經單元能在同階層或跨階層交換資訊，（請參考第73頁右圖）表徵神經單元會把對於刺激的預期訊號傳送到下游的預測錯誤神經單元，後者在比對過接收到的刺激後，再把產生的預測錯誤訊號傳遞至上游痛覺腦區的表徵神經單元，更新上游痛覺腦區對於之後刺激的預測；接着新的預期訊號又再傳到下游的痛覺腦區，以減少預測錯誤。這種雙向訊息處理，發生在每個與痛覺相關的腦區。最後，大腦中的上游腦區皆可預測下游腦區的反應和外界刺激的強度。

此外，神經學家也利用了功能性磁共振造影（fMRI）發現，人腦中的確存在處理痛覺的腦區（例如腦島皮質），其神經反應爲預期相符與預測錯誤的整合，特別是預測錯誤時，感受到的痛覺會更明顯。這個理論剛好可以解釋前述的例子，爲何身體泡進可預期痛覺程度（也就是預測錯誤較小）的熱水時，痛覺反應會比突如其來地泡入熱水的反應來得低？因爲我們的大腦已存有關於冒煙熱水與痛覺相關的經驗。不同於傳統解剖學由下而上的痛覺傳遞模式，預測編碼模型，也闡釋了人類的痛覺反應，取決於每個人從過去的經驗中得到預期上與實際上的刺激訊號整合。大腦裡傳播的預測錯誤訊號，比起單純來自外界的刺激，是造成痛覺更重要的原因。

想法影響痛覺感受：痛覺在大腦的產生是受到認知整合模型與情緒的影響。左圖爲讓受試者，事先相信安慰劑的效力，當受試者越相信安慰劑，就越能減低痛覺的感受；右圖則顯示情緒和痛覺的關聯，事先訓練受試者對於藍色和痛覺有聯想，當受試者看到藍色越感到焦慮，痛覺就越強烈。圖擷自科學人雜誌

以貝氏整合模型解釋大腦的痛覺預期

前述的預測編碼假說中，新的感覺經驗會更新對於痛覺的預期。但這個更新過程，又是如何在我們大腦中發生呢？目前有科學家提出，可以透過貝氏定理衍生的貝氏整合模型（Bayesian integration model）來詮釋。貝氏定理可表述關於隨機事件A和B的條件機率，其數學式如下：

​其中A的事後機率（posterior probability），也就是B發生後A的條件機率P（A｜B），爲A的事前機率（prior probability）即P（A），乘以A發生後B的條件機率P（B｜A），再除以 B的事前機率P（B）。

把貝氏定理套用在痛覺領域中，可理解爲：基於過去（事前）的經驗下，人類大腦會先對痛覺刺激產生預期，而因刺激真實產生的痛覺P（痛覺｜感覺刺激），會跟事前預期P（痛覺），以及預期下對此感覺刺激的反應P（感覺刺激｜痛覺），兩者成正比。因此可以看出，痛覺是一種反覆的整合過程，也就是事後痛覺會更新大腦原本對痛覺的預期，成爲下一次接收到痛覺刺激的事前經驗：

P(痛覺∣感覺刺激)∝P(痛覺)×P(感覺刺激∣痛覺)

貝氏整合模型成功地解釋安慰劑的止痛效應（placebo analgesia）：爲何病人服用的藥品不具止痛成份，卻出現止痛的效果？在實驗中，如果讓受試者在體驗階段，相信自己正在接受某種治療（但實際上不具止痛效力），然後在受試者不知道的情況下，施予微弱的痛覺刺激。接着在正式實驗中，即便給予中等強度的痛覺刺激，根據受試者的自述，他們的疼痛感反而減弱；另外，如果受試者在體驗階段越確信治療效果，止痛的效果就會越明顯。根據貝氏整合模型，受試者事前對痛覺預期的平均值下降，導致痛覺減輕的程度也就更加明顯。

另外，情緒也會和痛覺預測整合，進而影響實際上痛覺的感受。實驗中，如果讓受試者先行體驗階段，讓他們在見到藍色圖形後，接受高強度的痛覺刺激，然後在正式實驗中，即使僅給予中等強度的痛覺刺激，受試者仍會受到先前體驗階段的經驗影響，他們自述會感覺到高強度痛覺，且受試者若看到藍色符號時越容易感到焦慮，痛覺增強的程度就越大，這表示這個痛覺整合過程也與大腦中負責處理情緒的腦區（杏仁核與前扣帶回皮質）反應有關。

理解痛覺成因，找出止痛解方

無論是預測編碼模型，或貝氏整合模型，皆反應出人類的大腦並非被動的訊息接收器，而是根據過去的生活經驗，主動產生預期的痛覺感受，並和當下接收的刺激做比對，以對未來做出更好的預測和判斷。換句話說，我們的大腦是一部強大的電腦，會不斷根據生活經驗來更新對於外在環境的預測。這些大腦的運算模型有效幫助我們理解人類的痛覺，如何受到認知（例如預期與預測錯誤）與情緒狀態（例如焦慮）所影響，也對未來開發疼痛的非藥物性治療，例如經由跨顱磁性刺激 （transcranial magnetic stimulation）、跨顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation）以及聚焦超音波（focused ultrasound) ，調節痛覺相關腦區功能以達成止痛效果，可望爲臨牀治療提供新的止痛方向。

（本文出自2024.11.01《科學人》網站，未經同意禁止轉載。）