髮際線有救了!脫髮“真兇”現原形 騰訊AI立功

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11月17日,騰訊宣佈了一項AI醫學新進展——通過騰訊自研的提升蛋白結構預測精度的新方法,聯合研究團隊首次解析了II型5a還原酶(SRD5A2)的三維結構,並揭示了治療脫髮和前列腺增生的藥物分子非那雄胺”對於該酶的抑制機制

SRD5A2高清結構圖

SRD5A2是什麼?對男性來說它非常重要。有着“人體最強雄激素”之稱的二氫睾酮就由它催化而成。而二氫睾酮對於人體的發育生理活動至關重要,它控制着男性性器官的發育,水平過低將導致男性性徵缺陷,水平過高又會導致前列腺增生和脫髮。

所以,當患者因爲二氫睾酮水平過高而出現前列腺增生和脫髮問題時,可以通過抑制SRD5A2來降低患者二氫睾酮水平。

基於這個原理,非那雄胺(finasteride)作爲SRD5A2的高效抑制劑,一直被廣泛用於治療這類疾病。但是一直以來,SRD5A2的結構信息究竟是怎樣的,人們始終沒有獲悉,這也導致SRD5A2催化二氫睾酮合成的機理以及非那雄胺抑制SRD5A2酶活的機制並不清晰。

一般來說,“模板建模”(template-based modeling)是目前最普遍的蛋白結構預測手段,但該方法的使用前提是,在人類已知的蛋白結構數據庫(即PDB)當中,必須存在和預測的蛋白相似的結構,否則就無法使用。

而SRD5A2因爲具有獨特的七次跨膜結構,使得其與人類全部已知結構的蛋白在結構上存在較大差異,再加上SRD5A2是一類多次跨膜蛋白,這讓傳統用於獲取蛋白質晶體相位信息的“重原子替代”(Heavy-atom derivatization)方法也難以奏效

所以,SRD5A2長什麼樣,一直是業界未解之謎。而騰訊AI Lab科研團隊這次取得突破,是採用了“從頭摺疊”(de novo folding)方法來預測 SRD5A2蛋白的三維結構,並將其用於“分子置換”(molecular replacement, MR)的初始構型來解析晶體數據。

所謂“從頭摺疊”,是相對於“模板建模”的一種蛋白質結構預測方法,雖然它不依賴於模板來預測蛋白結構,但根據此前的經驗,通過“從頭摺疊”方法預測的蛋白質結構精度不高,難以滿足晶體數據解析的精度需要。

爲了解決這一問題,騰訊 AI Lab通過對自研的tFold 工具進行三項技術創新,從而實現了蛋白結構預測精度的大幅提升。

首先,實驗室研發了“多數據來源融合”(multi-source fusion)技術,來挖掘多組多序列聯配(multiplesequence alignment, MSA)中的共進化信息。

然後,藉助 “深度交叉注意力殘差網絡” (deep cross-attention residual network,DCARN),能極大提高一些重要的蛋白2D結構信息(如:殘基對距離矩陣)的預測精度。

最後,通過一種新穎的“模板輔助自由建模“(Template-based Free Modeling, TBFM)方法,將自由建模(Free Modeling, FM)和模板建模(Template-based Modeling, TBM)生成的3D模型中的結構信息加以有效融合,從而大大提高了最終3D建模的準確性

目前,研究團隊已經能將SRD5A2的結構確定爲2.8Å 原子級別高精度。而這一結果能直接推進科學家們對體內SRD5A2活性失調引發的各類疾病的理解,進而爲基於SRD5A2結構的藥物開發提供更多有價值的參考信息。

據悉,該項聯合研究成果已於近日登上了國際頂級期刊Nature子刊《Nature Communications》。論文題爲《人體類固醇II型5a還原酶與抗雄激素藥物非那雄胺的結構研究》,由南科大生物系魏志毅副教授課題組匹茲堡大學張誠教授、新加坡 A*STAR 研究所範昊研究員、騰訊 AI Lab 黃俊洲博士帶領的研究小組合作完成。