百濟神州的研發創新底蘊
創新是醫藥行業轉型升級的內驅力和發展主線，也是支撐中國企業參與全球競爭的制勝法寶。在過去的幾年時間裡，包括百濟神州在內的生物製藥創新探索者在政策、資本、人才的助力下，獲得了不少蜚聲國際的研發成果，其中的佼佼者又當屬創下諸多里程碑以及集衆多美譽於一身的澤布替尼。
對百濟神州來說，澤布替尼應該算是這家國際化公司上一個創新週期的產物，外界對於百濟神州的後續創新產品仍抱有較大的期待。
近期，百濟神州召開了投資者研發日活動，吸引了衆多投資人和行業人員參與。會議上，百濟神州高級副總裁、全球研發負責人汪來博士、百濟神州血液學首席醫學官Mehrdad Mobasher醫學博士及公共衛生碩士和百濟神州實體瘤首席醫學官Mark Lanasa醫學博士分別介紹了百濟神州重點創新藥項目的研發進展，包括開始顯示出臨牀優勢潛力的BCL-2抑制劑、BTK CDAC等產品，以及B7-H3 ADC、EGFR CDAC等多款首次亮相的候選藥物，清晰呈現了百濟神州在創新產品佈局上的代際傳承思路，也讓人感受到百濟神州全球領先級別的規模化創新研發實力。
概括來說，BTK抑制劑澤布替尼在ALPINE研究中挑落伊布替尼讓其Best-in-Class（BIC）的光環愈發耀眼，替雷利珠單抗在衆多國產PD-1產品中脫穎而出，維持強勁的增長態勢。這兩款質地過硬的創新產品既是百濟神州未來業務高速增長的發動機，也是百濟神州在血液腫瘤和實體瘤領域進一步深入佈局的壓艙石。以此爲根基，百濟神州管線中其他技術底蘊豐富且處於不同開發階段的潛力產品有序推進開發，讓其擁有了長期可持續的競爭力。本文也對百濟神州的創新研發底蘊做一剖析，供大家參考。
血液腫瘤：以澤布替尼爲基石，漸進式佈局
澤布替尼是百濟神州首款在全球範圍內大力投入並進行自主開發的創新產品，不僅證明其具備跟製藥巨頭掰手腕的能力，也幫助百濟神州逐步建立了血液腫瘤業務的競爭優勢。基於此，持續打造和鞏固自身在血液腫瘤領域的競爭優勢、加強產品協同、技術創新迭代便是百濟神州在血液腫瘤領域佈局的首要策略，Sonrotoclax、BTK蛋白降解等項目就肩負着這樣的使命。
▌BCL-2抑制劑Sonrotoclax
Sonrotoclax（BGB-11417）是百濟神州自主開發的一款高選擇性BCL-2抑制劑，相比維奈克拉不僅活性更高，同時也對BCL2 G101V突變有更好的抑制作用。Sonrotoclax還具有半衰期更短、無藥物蓄積的特性，由此也會有更好的安全性。在超過500例患者的臨牀研究中，sonrotoclax低劑量便能產生持久的治療響應，單藥或聯合澤布替尼都顯示了良好的安全特性。
Sonrotoclax目前正在進行多種血液瘤的臨牀研究，包括針對BTK抑制劑治療進展的MCL、CLL/SLL、WM等患者羣體進行的單藥註冊性臨牀研究。同時，百濟神州也積極探索將sonrotoclax與其他藥物聯合應用，以拓展其在前線用藥中的臨牀潛力。
此外，百濟神州還在攜帶del(17p)/TP53基因突變的初治CLL患者中開展一項頭對頭的註冊性III期臨牀研究，探索sonrotoclax相對於標準療法的臨牀療效，志在證明sonrotoclax的BIC屬性。
在BGB-11417-101研究中，sonrotoclax聯合澤布替尼已經在100多例初治和復發CLL患者中顯示強大的臨牀療效，客觀緩解率（ORR）分別達到100%和94%。在94例初治患者中，截止2023年5月21日，所有患者仍在接受治療，無一例患者出現疾病進展。而在復發患者中，完全緩解率更是高達44%。同時，在清除微小殘留病竈（MRD）方面也表現出更優異的效果。這樣的數據無疑令人欣喜，sonrotoclax能否續演澤布替尼的傳奇也就值得期待。
▌BTK蛋白降解項目BGB-16673
Sonrotoclax無疑會進一步鞏固和提高百濟神州在血液腫瘤領域的競爭優勢，不過百濟神州的謀劃並不止於此。其中，BGB-16673是基於百濟神州自主搭建和開發的蛋白降解平臺（CDAC）研發的一款BTK CDAC產品，有望解決BTK抑制劑的耐藥性問題。
衆所周知，小分子激酶抑制劑耐藥突變一直是不可逾越的鴻溝。百濟神州手握BIC潛質的澤布替尼，自然也會考慮耐藥後的用藥需求，但是百濟神州並未佈局非共價BTK抑制劑，而是直接轉向BTK降解劑的開發。理論上，降解劑具有潛在解決各類耐藥突變的潛力。因此，百濟神州在BTK領域對多種彈頭和E3連接酶進行了廣泛的探索和專利佈局，這樣的戰略選擇顯示了百濟神州在血液腫瘤治療領域的遠見和創新能力。
臨牀結果也顯示，相對於其他BTK降解劑，BGB-16673未觀察到高血壓或心房顫動等不良事件，表現出更好的安全性。
同時，在接受過多線治療的患者中（包括先前接受共價BTKi和非共價BTKi治療後進展患者），BGB-16673顯示出有希望的療效信號和BTK的深度降解。初步的臨牀數據顯示，BGB-16673在多種血液腫瘤中每個劑量水平下都展現出良好的總體緩解率（ORR）。
總的來說，Sonrotoclax和BGB-16673會是百濟神州血液腫瘤業務贏取未來的中堅力量。Sonrotoclax不僅可以與澤布替尼聯合用藥展現協同優勢，也能滿足澤布替尼治療後進展的部分用藥需求，BGB-16673則是直接瞄準了澤布替尼耐藥之後的臨牀需求。這兩款藥物，充分凸顯了百濟神州通過產品協同戰略和漸進式策略在血液腫瘤領域的深遠謀劃，無疑將進一步鞏固和築牢百濟神州在該領域的競爭壁壘。
實體瘤：以替雷利珠單抗爲矛頭，全領域進擊
替雷利珠單抗是百濟神州殺入實體瘤領域的攻伐之矛。作爲國內首批上市的國產抗 PD-1單抗，替雷利珠單抗是目前覆蓋瘤種最多的產品，包括已獲批的尿路上皮癌、肺癌、肝癌、MSI-H/dMMR實體瘤、食管鱗狀細胞癌、鼻咽癌以及胃或胃食管結合部癌(G/GEJ)等。其中，僅在肺癌領域，替雷利珠單抗就已經斬獲了3項適應症，直接決定了百濟神州未來佈局的策略。
以替雷利珠單抗爲中心，百濟神州打造了全方位、多層次的免疫療法管線，旨在不斷擴大免疫療法領域的產品組合，已經覆蓋TIGIT、LAG3、OX40、HPK1、DGKζ等多個潛力靶點，其中也不乏FIC（First-in-Class）和BIC（Best-in-Class）潛質的優質項目。
具體來看，非小細胞肺癌（NSCLC）成爲百濟神州最爲着重的業務方向。本次研發日會議上，百濟神州再次展示了NSCLC領域的廣泛產品佈局，涵蓋EGFR、panKRAS、PRMT5、B7-H3、CEA、MUC1xCD16、Claudin6xCD3等多個關鍵靶點，涉及小分子藥物、ADC、雙特異性抗體等諸多藥物技術類型。
基於這樣的NSCLC產品佈局，百濟神州又能拓展至胃癌、結直腸、頭頸癌、乳腺癌等其他實體瘤領域，形成了創新產品泛腫瘤佈局的態勢增強競爭力，這也有利於百濟神州腫瘤業務的可持續發展。
▌前沿技術和創新靶點的大力探索
百濟神州近些年投資佈局了非常多的技術平臺，這也使得百濟神州研發管線能夠維持持續的更新和競爭力。比如其CDAC技術平臺在構建血液產品（BTK CDAC）的同時，完成了技術平臺的驗證和發展，已經開啓顯現助力百濟神州佈局多樣化產品矩陣的潛力。
EGFR-CDAC項目是百濟神州基於CDAC技術平臺開發的第二款蛋白降解產品。EGFR突變是亞洲肺腺癌患者最常見的驅動基因，約佔50%。EGFR-CDAC通過降解細胞中的EGFR蛋白來產生更持續的信號傳導抑制，具有抑制多種EGFR突變以及避免EGFR與其他受體酪氨酸激酶異二聚化的潛力，從而最大限度地減少了補償性信號傳導。
在臨牀上，EGFR-CDAC有望滿足EGFR抑制劑，特別是奧希替尼治療後進展的未滿足臨牀需求。臨牀前數據顯示，EGFR-CDAC表現出高度選擇性，並具有中樞神經系統活性。相較於一代、三代以及四代臨牀EGFR小分子抑制劑，EGFR-CDAC都具有廣泛突變的高活性潛力。特別值得注意的是，EGFR-CDAC是目前公佈臨牀前數據的EGFR降解劑中，唯一涵蓋L858R和Del19兩大EGFR敏感突變的降解劑，這些特點有望讓EGFR-CDAC在EGFR突變腫瘤治療中顯示獨特的優勢。
在時下比較熱門的ADC和雙特異性抗體技術路線上，百濟神州也有着確定的謀劃。汪來博士在研發日上強調：“我們將繼續升級抗體發現平臺，能夠高效的爲百濟神州帶來更優效的抗體。與此同時，我們已完成新一代技術ADC平臺建設，已經有4個項目在IND階段，有10個項目在開發階段”。
從實際情況來看，每種技術平臺都會率先在相對確定性的靶點上驗證技術優勢，然後拓展至創新靶點，從而實現持續地推出新產品。研發日上，百濟神州公佈了兩款自主研發的分別靶向B7-H3和CEA的ADC產品，同時披露了近期剛剛達成授權合作的B7H4-ADC項目以及其他10款潛在ADC項目。這些產品佈局彰顯了百濟神州在ADC領域加快發展步伐的決心和志向（見： ）。
B7-H3是一種在肺癌、胃腸道癌、婦科癌症等多種腫瘤類型中特異性表達的腫瘤相關抗原（TAA）。在肺癌中，約有39%的肺腺癌和84%的肺鱗癌患者表達B7-H3。這種特異性表達爲B7-H3在抗癌治療和免疫治療領域的研究提供了重要的依據。百濟神州的差異化B7-H3 ADC，有望爲相關腫瘤患者帶來新的治療選擇。
相對於第一三共的DS-7300，百濟神州B7-H3 ADC採取了具有BIC潛力的差異化藥物設計，包括採用親水性Linker穩定鏈接的高DAR值（DAR=8）方案，以實現更強大的傍觀者效應，並確保在循環中的穩定性。臨牀前的數據顯示，B7-H3 ADC相對於DS-7300不僅提高了潛在安全性，在腫瘤模型中也有更強大的腫瘤生長抑制作用。
CEACAM5 (CEA)同樣是一種在多種癌症類型中高表達的TAA。不過，SAR408701的臨牀療效卻差強人意，單藥治療高表達CEA的非鱗NSCLC患者ORR僅爲20%，中度表達的患者則降爲7%。同時，SAR408701對結直腸癌和胃癌的療效甚微。百濟神州的CEA ADC同樣採取穩定的綴合體和親水連接體設計，高DAR值(DAR=8)的TOP1抑制劑令其能夠具有更好的旁觀者效應，可拓展至CEA 中/低的肺癌患者和胃腸道癌症患者，並在臨牀前動物模型中得到驗證。
同時，百濟神州也公佈了兩款特異性雙抗的研發進展。其中，MUC1xCD16A BsAb通過差異化的設計來增強免疫細胞的激活和腫瘤殺傷作用，而Claudin6xCD3 BsAb則在免疫冷腫瘤模型中顯示有效性。這四款產品都將在2024年進入臨牀開發，有望爲患者帶來更優的治療選擇。
創新靶標上，百濟神州佈局了panKRAS抑制劑以及新一代PRMT5抑制劑。其中，panKRAS抑制劑針對多種腫瘤類型中廣泛存在的不同KRAS突變均具有有效抑制作用，並在誘導型 KRAS KO的成年小鼠中驗證了針對KRAS突變的有效性和選擇性。而PRMT5抑制劑則是第二代MTA合成致死性PRMT5 抑制劑，能夠選擇性殺死MTAP缺失的腫瘤細胞，避免對正常血液細胞的損害，同時還具有良好的中樞系統滲透性和理想的半衰期特性。百濟神州EGFR-CDAC、panKRAS抑制劑和新一代PRMT5抑制劑將在2023年選定候選藥物，預計也將於2024年進入臨牀研究。
▌成熟靶點CDK的守正出奇
除了前沿技術（CDAC/ADC）和創新靶標，百濟神州在成熟靶點CDK上也公佈了一項產品佈局。CDK4/6抑制劑已經成功地應用於乳腺癌的治療，也誕生了3款重磅級產品。不過，Mark Lanasa博士指出，CDK4/6抑制劑的臨牀治療功效主要由CDK4驅動，而CDK6被認爲更多與治療毒性相關。因此，百濟神州開發了一款高選擇性的CDK4抑制劑，期望藉此進入乳腺癌領域。
全球範圍內目前僅有兩款高選擇性的CDK4抑制劑進入了臨牀研究階段。百濟神州的CDK4抑制劑相較於已上市的三款CDK4/6抑制劑和輝瑞的CDK4抑制劑PF-07220060具有更高的抑制作用和選擇性。通過腫瘤模型和GLP的毒性研究，百濟神州的CDK4抑制劑展現出強大的腫瘤生長抑制功效和良好的安全特性，未發現中性粒細胞減少和胃腸道毒性等不良反應。
百濟神州：全球化創新
百濟神州是一傢俱有深厚科學底蘊的全球性生物科技公司，在成立的十年時間裡從一家小型創新藥企發展成爲一家涵蓋研發、國際化臨牀開發、規模化生產和商業銷售的全產業鏈生物製藥公司。尤其值得一提的是，百濟神州建立了業內規模最大、最高產的腫瘤研究團隊之一，其臨牀前研究團隊規模約1100人。同時，其在國際化臨牀開發方面取得了重要成就，已經基本實現了“去CRO化”，建立了全球範圍內的自主臨牀開發能力，團隊人數超3000人，覆蓋全球48個地區。這樣的成績使得百濟神州成爲創新藥企的領軍企業，爲全球創新藥物的研究和開發模式探索和發展樹立了典範。
“百創新藥、濟世惠民”是百濟神州的創立初衷和企業願景。百濟神州正在努力通過擴大創新產品、降低臨牀開發費用等措施，爲全世界的癌症患者提供有效、可及且可負擔的臨牀好藥。
汪來博士指出：“百濟神州將在未來的18個月，推進超15款藥物進入臨牀開發。從2024年開始的未來5年中，百濟神州每年會有10個新分子進入臨牀階段” 。這樣的成績不僅標誌着百濟神州的創新發展邁入了全新階段，同時也直接證明百濟神州研發團隊在腫瘤領域已成爲最高產團隊之一的實力。
從研發日披露的管線儲備來看，百濟神州確有這樣的底氣，包括9項小分子抑制劑、10項ADC藥物、8項抗體類產品（包括單抗、雙抗和三抗）、2項細胞療法以及1項重組蛋白等在內的一系列創新產品呼之欲出。
同時，汪來博士還表示，希望加快藥物從PCC到臨牀PoC的驗證過程，把時間縮短至6個月，並降低開發成本。此外，進一步拓展在其他腫瘤治療領域的佈局，逐步擴展腫瘤研發管線。
這些項目的多樣性和廣泛性使百濟神州能夠在多個治療領域展開全面的進擊，爲未來的創新發展提供強有力的支持。同時，這些項目也表明，在這個充滿挑戰和機遇的創新藥浪潮中，百濟神州將以勇氣和開拓的創新姿態，再一次踏浪而起，揚帆起航。
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