AD千億市場，禮來能否後來居上？

12月18日，禮來宣佈多奈單抗注射液（Donanemab）上市申請已獲得中國國家藥監局批准，用於治療成人因阿爾茨海默病引起的輕度認知功能障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。

這是繼今年一月衛材獲批的侖卡奈單抗之後，阿爾茨海默病（AD）治療領域的又一重磅新藥。以往治療AD的藥品主要是對症治療，包括美金剛、多奈哌齊等，對症治療輕、中、重度AD。而今年陸續上市的侖卡奈單抗及多奈單抗則是對因靶向治療。

▍穿過藥物研發的死亡谷

阿爾茨海默病新藥的研究一直被稱爲藥物研發“死亡谷”，據《科學美國人》雜誌發佈的一項研究顯示，AD新藥研發有着業界公認99.6%的高失敗率，高於癌症的81％。即使是製藥巨頭也有無數管線於此折戟，僅在今年，羅氏就多次中斷在阿爾茨海默病項目上的合作，包括強生/輝瑞、默沙東都宣佈了失敗。

導致這一結果最跟本的原因還是：AD的發病原因至今不明。現在最主流的學說，就是Aβ蛋白致病學說和 Tau 蛋白致病學說。目前國際上圍繞“致病機制”的疾病修飾治療（DMT）藥品中，抗Aβ單克隆抗體是其中非常重要的一個方向。經過高達99.6%失敗率考驗後在中國上市的侖卡奈單抗及多奈單抗，均是依賴於“Aβ學說”成功獲批上市的藥物。

隨着多奈單抗的獲批上市，AD治療也一如減重市場踏入“雙雄時代”。但值得注意的是，雖同樣背靠“Aβ學說”，侖卡奈單抗和多奈單抗其實走的是兩條不同的路徑。

▍收益＞風險

侖卡奈單抗靶向的是Aβ寡聚體和原纖維，Aβ寡聚體/原纖維是AD病理過程的中間樞紐，再進一步Aβ原纖維纔會形成不可溶的、較爲惰性的Aβ斑塊。而多奈單抗是靶向N3pG-­Aβ，由於N3pG-Aβ直到斑塊階段纔出現，所以多奈單抗實際上是一款針對Aβ斑塊的藥物。

這就造成了多奈單抗的問題：已由於沉積的Aβ斑塊目標太大，且與神經元糾纏在一起，直接進行範圍打擊會波及很多正常組織，這就是多奈單抗臨牀澱粉樣蛋白相關性影像異常（ARIA）頻發的原因。多奈單抗的III 期臨牀試驗數據顯示，其澱粉樣蛋白相關影像異常 (ARIA）發生率高達31.4% ，而侖卡奈單抗之前三期臨牀試驗裡是17.3%。

對於多奈單抗的審評，在今年6月FDA 獨立科學顧問委員進行終於進行了投票。委員會以 11:0 的票數一致投票通過，認爲當前證據足夠表明該藥有效、該藥益處大於風險。

▍漫長的AD新藥空窗期

對於這個結果，其實是意料之中，也是情理之中。多奈單抗III期臨牀數據治療效果可以說十分亮眼。無論基線病理階段如何，多奈單抗治療均可顯著降低澱粉樣斑塊水平。在所有參與者中，使用多奈單抗治療 18 個月後，澱粉樣斑塊平均減少了 84%，而使用安慰劑的參與者僅減少了 1%。

而且，該藥無需終身用藥。

參與者在臨牀試驗固定階段檢查達到澱粉樣斑塊清除的預定標準，便可以停止服用藥，約一半的參與者 12 個月就已達標。

更重要的一點是，AD苦新藥空窗期已久。此前，侖卡奈單抗就在安全性和有效性尚未完全證實的情況下，基於其降低患者大腦澱粉樣蛋白沉積的治療效果，獲得了FDA的加速批准（AA），成爲近 20 年來，全球首個獲FDA完全批准的 AD 新藥。

加速批准是一種加快藥物上市的監管途徑，旨在讓治療嚴重疾病、相較現有療法具有優勢、並用於未被滿足的醫療需求的藥物可以更快地供患者使用。FDA 在 2014 年發佈的《嚴重疾病的加速程序指南》中，強調了應對嚴重疾病和未被滿足的醫療需求的重要性。

▍阿爾茨海默病市場，開卷

根據渤健財報，202 4Q1，侖卡奈單抗在全球銷售額1900萬美元。自2023年底以來，接受治療的AD患者增長近2.5倍，3月份新患者顯著增加，佔目前累計患者的20%以上。然而就在銷售大步向前之時，侖卡奈單抗卻同樣遭受到了安全性質疑。7月，歐洲藥品管理局（EMA）在評估了侖卡奈單抗的療效和安全性後拒絕了侖卡奈單抗的上市申請。

EMA認爲，雖然主要研究中的大多數ARIA病例並不嚴重，也沒有症狀，但有些患者出現了嚴重事件，應結合藥物的輕微影響來考慮這種副作用的嚴重性。

但就在被歐洲藥品管理局拒絕上市申請後一週，衛材在財報中表達了對阿爾茲海默病新藥侖卡奈單抗的堅定看好。衛材預計整個2024財年，侖卡奈單抗的全球銷售額將達到3.7億美元。

在10 月渤健發佈的2024Q3業績中，用於阿爾茲海默病的侖卡奈單抗第三季度全球銷售額約 6700 萬美元，較上一季度增長 66%，其中美國市場銷售額約 3900 萬美元。

後續的好消息是， EMA人用藥品委員會（CHMP）在重新對侖卡奈單抗進行審查後，還是認可了侖卡奈單抗的有效性，最終建議批准使用侖卡奈單抗。

這一信息，充分說明了患者對 AD 藥物的迫切需求，多奈單抗獲批後，勢必也將成爲這一市場的有力競爭者。

國際阿爾茨海默病協會網站顯示，2019年全球已有5520萬AD患者，按照聯合國人口預測進度，到2030年，AD患者數量預計將攀升至7,800萬2050年將至1.39億。2015年，全球AD年總花費8,180億美元，相當於全球GDP的1.09%。2019年已達1.3萬億美元，根據測算，2030年預計將達2.8萬億美元。毫無疑問，AD市場將成爲各大藥企的兵家必爭之地。

▍尾聲

多納奈單抗的正式上市進展落後於侖卡奈多抗，這看上去很像重蹈替爾泊肽晚於司美格魯肽獲准上市的覆轍，但優秀的治療效果仍是多奈手中最大的一張底牌。

但無論是侖卡奈單抗還是多奈單抗，關於腦水腫、腦出血等副作用的擔憂，仍是是懸在頭頂的達摩克利斯之劍。

本文編輯：樑嘉琛